Các phức hợp tương hợp mô học chính và các tế bào trình bày kháng nguyên (có hình)

Các phức hợp tương hợp mô học chính và các tế bào trình bày kháng nguyên!

Tế bào trình bày kháng nguyên (APC):

Các tế bào xử lý và trình bày các kháng nguyên nước ngoài ở dạng có thể được các tế bào T nhận ra được gọi là các tế bào trình diện kháng nguyên.

Hầu như bất kỳ tế bào nào cũng có thể hoạt động như APC. Do đó, tất cả các tế bào nên được gọi là APC. Tuy nhiên, thông thường, các tế bào (đại thực bào, bạch cầu đơn nhân, tế bào B và tế bào đuôi gai) có kháng nguyên nước ngoài liên kết với các phân tử MHC lớp II với các tế bào T trợ giúp (CD4 ⁺ ) được gọi là các tế bào trình diện kháng nguyên và trình bày chúng cho các tế bào T trợ giúp.

Trong khi đó, các tế bào có kháng nguyên nước ngoài cùng với các phân tử MHC lớp I đến các tế bào T gây độc tế bào T (CD8 ⁺ ) được gọi là các tế bào đích. Các tế bào bị nhiễm virus là các tế bào đích quan trọng. Các tế bào tự thay đổi như tế bào ung thư và tế bào ghép của một mảnh ghép cũng được gọi là tế bào đích.

Các tế bào trình diện kháng nguyên quan trọng là:

tôi. Bạch cầu đơn nhân và đại thực bào

ii. Tế bào đuôi gai

iii. Tế bào B

Đại thực bào được phân bố rộng rãi trong cơ thể và có khả năng thực bào. Vì vậy, chúng đóng vai trò chính trong việc trình bày các kháng nguyên của nhiều vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể. Hơn nữa, đại thực bào có thụ thể Fc, thông qua đó chúng có thể nhấn chìm các kháng nguyên được phủ kháng thể và sau đó trình bày các kháng nguyên này cho các tế bào T.

Tùy thuộc vào vị trí trong cơ thể, các tế bào đuôi gai có tên khác nhau. Trong lớp biểu bì của da, chúng được gọi là tế bào Langerhans và trong các cơ quan bạch huyết, chúng được gọi là tế bào đan xen. Chúng có nguồn gốc từ tủy xương và có hình dạng của một con nhện do sự mở rộng của các quá trình tế bào chất, được gọi là đuôi gai.

Nhưng chúng biểu hiện các phân tử MHC Class II dồi dào trên bề mặt của chúng và hiện diện các kháng nguyên cho các tế bào T trợ giúp. Chúng có thể di chuyển qua máu hoặc bạch huyết. (Ví dụ, trong vòng vài phút sau khi sử dụng hóa chất trên da, các tế bào của Langerhans mang các kháng nguyên hóa học đến các hạch bạch huyết khu vực, trình bày kháng nguyên cho các tế bào T trợ giúp và bắt đầu các phản ứng miễn dịch.)

Tế bào B thiếu hoạt động thực bào đáng kể. Tuy nhiên, họ bắt giữ kháng nguyên thông qua immunoglobulin bề mặt của họ và nội hóa kháng nguyên vào trong tế bào. Kháng nguyên được nội hóa sau đó được trình bày cho tế bào T trợ giúp.

Các protein phức hợp tương hợp mô học chính:

Vào những năm 1930, người ta nhận thấy rằng việc chấp nhận hoặc từ chối ghép mô từ một động vật (người hiến tặng) sang một động vật khác (người nhận) phụ thuộc vào một nhóm kháng nguyên cụ thể ở cả hai động vật. Nếu nhóm kháng nguyên tương tự giữa động vật của người cho và người nhận, thì mảnh ghép được chấp nhận; nếu không thì mảnh ghép đã bị từ chối.

Tên kháng nguyên histocompabilities được đặt ra cho các kháng nguyên này liên quan đến việc chấp nhận hoặc loại bỏ mảnh ghép. (Tương thích mô học = khả năng chấp nhận cấy ghép mô từ một cá nhân bởi một cá nhân khác.) Sau đó, một vùng nhiễm sắc thể cụ thể đã được tìm thấy đóng vai trò chủ yếu trong việc chấp nhận ghép hoặc từ chối ghép. Vùng nhiễm sắc thể này được gọi là tương hợp mô học chính (phức hợp MHO.

Hệ thống miễn dịch nằm dưới sự kiểm soát của gen. Nhiều gen điều chỉnh các chức năng miễn dịch được tìm thấy trong một vùng nhiễm sắc thể được gọi là phức hợp tương hợp mô học chính (MHC). Trong tất cả các gen liên quan đến tính tương hợp mô học, các gen MHC đóng vai trò quan trọng và do đó, tên phức hợp tương hợp mô học chính được đưa ra.

MHC ban đầu được tìm thấy bởi vai trò của nó trong cấy ghép. Bây giờ người ta nhận ra rằng MHC cũng đóng nhiều vai trò quan trọng khác trong các phản ứng miễn dịch như trình bày kháng nguyên với tế bào lympho và tương tác giữa các tế bào bạch huyết.

Có hai loại gen MHC được gọi là gen MHC lớp 1 và gen MHC lớp II và các phân tử protein được mã hóa bởi các gen này được gọi là protein MHC lớp I và protein MHC lớp II, tương ứng. Mỗi protein MHC liên kết với một peptide kháng nguyên.

Tất cả các tế bào có nhân (trừ tế bào tinh trùng) và tiểu cầu trong phân tử MHC lớp I thể hiện trên bề mặt của chúng. Nhưng các phân tử MHC lớp II được thể hiện chủ yếu trên bề mặt của các tế bào đơn nhân, đại thực bào, tế bào B và tế bào đuôi gai (Bảng 11.1). Các phân tử MHC lớp II cũng được gọi là kháng nguyên la (kháng nguyên đáp ứng miễn dịch).

Cấu trúc của protein MHC lớp I và II được đưa ra trong Hình 11.1. Các phân tử loại I và loại II được biểu thị dưới dạng các protein bề mặt gắn màng trong đó các đặc tính đa hình của chúng được định hướng ra bên ngoài tế bào. Mỗi protein MHC bao gồm hai chuỗi polypeptide không liên kết cộng hóa trị.

Cấu trúc của protein MHC loại I:

Phân tử MHC Class I bao gồm:

tôi. Một chuỗi α 44.000 dalton (một glycoprotein) được mã hóa bởi gen loại I trong nhiễm sắc thể 6 và

ii. Một microglobulin 12.000 dalton β ₂ được mã hóa bởi một gen trong nhiễm sắc thể 15.

Thiết bị đầu cuối carboxyl của chuỗi được neo vào màng tế bào chất của tế bào. Phần ngoại bào của một chuỗi được gấp thành ba miền riêng biệt được gọi là α ₁, α ₂ và α ₃ .

Phần ngoại bào của miền al được liên kết với một polypeptide nhỏ hơn được gọi là α ₁ microglobulin. Sự kết hợp của micro ₂ microglobulin với miền al là rất quan trọng để ổn định phân tử lớp I và để tạo điều kiện vận chuyển nó đến bề mặt tế bào.

Rãnh liên kết peptide kháng nguyên của phân tử lớp I (tức là vị trí, nơi peptide kháng nguyên liên kết với phân tử lớp I) được hình thành do khe hở giữa các miền α ₁ và α ₂ . Miền a3 liên kết với phân tử CDS trên tế bào T CD8 ⁺ trong khi trình bày kháng nguyên.

₂ Microglobulin:

β ₂ microglobulin là một peptide không bị glycosyl hóa. Nó được liên kết với miền al của lớp I một chuỗi bên ngoài màng plasma. ₂ microglobulin không được neo vào màng tế bào. Mặc dù micro ₂ microglobulin được liên kết với phức hợp kháng nguyên lớp I MHC, nó không tạo thành một phần của vị trí gắn kháng nguyên của phân tử lớp I. Tuy nhiên, cần ₂ để xử lý và biểu hiện phân tử loại I. Nếu một tế bào thiếu bẩm sinh P2 microglobulin, các phân tử lớp I không được biểu thị bởi tế bào đó.

Cấu trúc của protein MHC Class II:

Các phân tử MHC Class II là các dimers được hình thành bởi một chuỗi (31.000-dalton) và một chuỗi (27.000-dalton). Các đầu nối carboxyl của cả hai chuỗi được neo vào màng tế bào. Chuỗi α có hai miền (α ₁ và α ₂ ) và chuỗi có hai miền ( ₁ và β ₂ ). Rãnh liên kết kháng nguyên peptide được hình thành bởi các miền α ₁ và β ₁ . Phân tử CD4 trên tế bào T CD4 ⁺ tiếp xúc với miền β ₂ .

Vi sinh vật ngoại bào và nội bào:

Sau khi xâm nhập vào vật chủ nếu vi sinh vật sống bên ngoài tế bào chủ chúng được gọi là vi sinh vật ngoại bào. Các vi sinh vật sống trong tế bào chủ được gọi là vi sinh vật nội bào. Các cơ chế mà các vi khuẩn ngoại bào và vi khuẩn nội bào được hệ thống miễn dịch công nhận là khác nhau.

Do đó, các cơ chế tác động mà các vi khuẩn ngoại bào và vi khuẩn nội bào bị tiêu diệt cũng khác nhau. Nói chung, các vi khuẩn nội bào được nhận biết theo con đường loại I và bị tiêu diệt bởi cơ chế miễn dịch qua trung gian tế bào (CMI). Trong khi đó, các vi khuẩn ngoại bào được nhận ra thông qua con đường cấp II và bị giết bởi cơ chế hình thành.

Công nhận kháng nguyên nước ngoài của tế bào lympho T:

Để đáp ứng miễn dịch hiệu quả chống lại các kháng nguyên lạ, các tế bào T phải được kích hoạt chống lại các kháng nguyên lạ. Kích hoạt tế bào T là trung tâm của các cơ chế tác động liên quan đến việc loại bỏ các kháng nguyên nước ngoài.

Trước khi đưa ra các phản ứng tác động miễn dịch, các tế bào T phải biết rằng kháng nguyên nước ngoài đã xâm nhập vào vật chủ. Các tế bào T không tự nhận ra các kháng nguyên. (Trong khi đó, các tế bào B trực tiếp nhận biết và liên kết các kháng nguyên trong dịch cơ thể thông qua các globulin miễn dịch bề mặt trên màng tế bào B.) Các tế bào T yêu cầu các tế bào khác gọi là tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) để trình bày các kháng nguyên cho chúng. (ví dụ: Cảnh sát bắt một tên trộm và đưa anh ta đến thanh tra cảnh sát để tiếp tục hành động chống lại tên trộm.) Có hai cách mà các APC trình bày các kháng nguyên cho các tế bào T, được gọi là con đường cấp I và con đường cấp II. Sau khi nhận ra kháng nguyên thông qua APC, tế bào T sẽ được kích hoạt và gắn kết các phản ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên.

Xử lý kháng nguyên và trình bày kháng nguyên của APCs cho tế bào lympho T:

Hệ thống miễn dịch thu nhận chủ yếu là các kháng nguyên protein trên các chất lạ. Các APC phân tách các kháng nguyên protein ngoại lai thành các peptide nhỏ và sau đó trình bày các kháng nguyên peptide ngắn này cho các tế bào T. Quá trình phân cắt các protein ngoại lai thành các peptide bằng APC được gọi là xử lý kháng nguyên và quá trình làm cho các peptide kháng nguyên này có thể được nhận biết bởi các tế bào T được gọi là trình bày kháng nguyên.

Có hai cách xử lý và trình bày các kháng nguyên của các APC được gọi là con đường lớp I và con đường lớp II.

Con đường loại I (Cytosolic):

Virus sống bên trong tế bào chủ (và do đó được gọi là vi khuẩn nội bào) và sử dụng bộ máy tế bào chủ để tạo ra protein virut. Các protein virut được tổng hợp bên trong tế bào chủ được trình bày trên bề mặt tế bào chủ bị nhiễm bệnh thông qua một con đường gọi là con đường lớp I (Hình 11.2 và 11.3).

Proteasome và LMP:

Mức protein trong một tế bào nhân chuẩn được điều hòa bởi sự tổng hợp protein và sự thoái hóa protein. Protein trong một tế bào bị phân giải thành các peptide ngắn bởi phức hợp protease tế bào học gọi là proteasome (Hình 11.3). Proteasome là một hạt hình trụ lớn bao gồm bốn vòng của tiểu đơn vị protein với kênh trung tâm 10-50A. một protein nhỏ gọi là ubiquitin được gắn vào protein bị thoái hóa bởi proteasome. Sự thoái hóa của protein liên hợp ubiquitin được cho là xảy ra trong bùa trung tâm của proteasome.

Hình 11.2:

Sơ đồ nguyên lý của quá trình xử lý kháng nguyên lớp I và trình bày kháng nguyên. Bộ gen của virut trong nhân của tế bào chủ bị nhiễm virut được phiên mã và dịch mã thành peptide của virut. Peptide virus được tạo phức với phân tử MHC lớp I của tế bào chủ để tạo thành phức hợp peptide MHC lớp I-virus. Sự phức tạp được thể hiện trên bề mặt của màng tế bào bị nhiễm virus và được trình bày cho tế bào T CD8 +. Thụ thể tế bào T của CD8 ⁺ T liên kết với phức hợp peptide MHC lớp II và liên kết dẫn đến việc kích hoạt tế bào T CD8 ⁺ chống lại peptide virus

LMP2, LMP7 (cả hai được mã hóa bởi các gen trong phức hợp MHC) và LMP 10 (được mã hóa bởi gen không nằm trong phức hợp MHC) là các protein nhỏ. Các protein LMP2, LMP7 và LMPIO được thêm vào proteasome. Việc bổ sung LMP2, LMP7 và LMPIO vào proteasome điều chỉnh hoạt động phân giải protein của proteasome, do đó các peptide có thể liên kết tốt hơn với các phân tử MHC lớp I được tạo ra bởi proteasome.

Mức IFNγ tăng tạo ra sản xuất LMP2, LMP7 và LMPIO.

Transporter kết hợp với xử lý kháng nguyên (TAP):

Transporter kết hợp với xử lý kháng nguyên là một protein bao màng của RER. TAP bao gồm hai chuỗi protein được chỉ định TAP1 và TAP2, trải qua màng RER (Hình 11.3). TAP thuộc họ protein cassette liên kết ATP, trung gian vận chuyển các axit amin, peptide, đường và ion phụ thuộc ATP. TAP có ái lực với peptide từ 8 đến 13 axit amin, đây là chiều dài peptide tối ưu phù hợp để liên kết với phân tử MHC lớp I.

TAP dường như vận chuyển các peptide với các axit amin kỵ nước hoặc carboxyl cơ bản, là các dư lượng neo ưa thích cho các phân tử MHC loại I. Do đó, dường như các peptide vận chuyển TAP phù hợp để liên kết với các phân tử MHC loại I.

Các gen TAP1 và TAP2 nằm trong vùng II của phức hợp MHC liền kề với các gen LMP2 và LMP7.

Virus lây nhiễm gần như tất cả các loại tế bào có nhân. Tất cả các tế bào có nhân trong các phân tử MHC lớp I thể hiện trên màng tế bào của chúng. Do đó, bất kỳ tế bào có nhân nào ở người đều có khả năng trình bày các kháng nguyên virut (nếu tế bào bị nhiễm virut) trên màng tế bào của chúng dẫn đến sự công nhận tế bào bị nhiễm virut bởi các tế bào T CD8 ⁺ . Do đó, virus không thể trốn tránh cuộc tấn công miễn dịch và con người vượt qua được sự lây nhiễm virus.

Hình 11.3A và B: (A) Sơ đồ lắp ráp chuỗi polypeptide IVIHC lớp I và peptide virus và biểu hiện phức hợp peptide MHC lớp I trên màng bề mặt của tế bào trình diện kháng nguyên.

Bộ gen của virut trong tế bào chủ bị nhiễm virut được phiên mã và dịch mã thành polypeptide của virut. Các proteasome phân hủy polypeptide virus thành các peptide virus ngắn. TAP vận chuyển các peptide virus ngắn vào mạng lưới nội chất thô (RER). Trong RER, peptide virut liên kết với phân tử MHC lớp I để tạo thành phức hợp peptide MHC lớp I-. Sự phức tạp rời khỏi RER và đến Golgi. Từ Golgi, phức hợp thoát ra như một túi ngoại bào.

Màng tế bào ngoại bào kết hợp với màng tế bào của tế bào chủ bị nhiễm virut, dẫn đến sự biểu hiện của phức hợp với khía cạnh bên ngoài của tế bào, nơi nó có thể được nhận ra bởi tế bào T CD8 ⁺ và (8) Sơ đồ lắp ráp phức hợp peptide I-virus MHC trong RER.

Trong RER, calnexin liên kết với chuỗi la M class. PG microglobulin liên kết với chuỗi la la và calnexin được giải phóng khỏi chuỗi α. Calreticulin và tapasin liên kết với chuỗi lớp la và PG. Peptide virus xâm nhập vào RER liên kết với phân tử MHC lớp I. Sau đó, calreticulin và tapasin tách khỏi phân tử lớp I

Mỗi tế bào có một tiềm năng to lớn để trình bày một số peptide kháng nguyên có nguồn gốc từ bất kỳ virus nào, đã lây nhiễm tế bào. Điều này làm tăng khả năng tế bào bị nhiễm được nhận ra và tiêu diệt bởi các tế bào T gây độc tế bào khác nhau với tính đặc hiệu của kháng nguyên khác nhau.

Con đường loại II (Endocytic):

Không giống như virus, hầu hết các vi khuẩn là ngoại bào (tức là vi khuẩn sống và nhân lên bên ngoài tế bào chủ). Đại thực bào là các tế bào thực bào quan trọng nhất. Đại thực bào nhấn chìm vi khuẩn trong môi trường bên ngoài bằng một quá trình gọi là endocytosis (phagocytosis và pinocytosis). Các endosome chứa vi khuẩn hợp nhất với lysosome. Lysosome chứa hơn 40 hydrolase phụ thuộc vào axit bao gồm protease, nuclease, glycosidase, lipase, phosphatase và phosphatidase. Các enzyme lysosomal cắt các protein vi khuẩn thành một số đoạn peptide ngắn. Đoạn peptide kháng nguyên vi khuẩn ngắn được tạo phức cho phân tử MHC lớp II và được trình bày cho thụ thể tế bào T của tế bào T CD4 + (Hình 11.4).

Hình 11.4: Sơ đồ nguyên lý của quá trình xử lý kháng nguyên lớp II và trình bày kháng nguyên.

Vi khuẩn trong môi trường ngoại bào bị nhấn chìm bởi đại thực bào. Màng phagosome hợp nhất với màng lysosomal và các enzyme trong lysosome phân cắt vi khuẩn thành các đoạn peptide ngắn. Phân tử MHC lớp II liên kết với peptide vi khuẩn để tạo thành phức hợp peptide vi khuẩn MHC lớp II.

Sự phức tạp được thể hiện trên bề mặt của đại thực bào và được trình bày cho tế bào T CD4 ⁺ . TCR của tế bào T CD4 ⁺ liên kết với phức hợp peptide vi khuẩn MHC lớp II trên bề mặt đại thực bào. Do đó, tế bào T CD4 ⁺ được kích hoạt chống lại peptide vi khuẩn trong phức hợp peptide vi khuẩn MHC lớp II-

Các bước liên tiếp của liên kết phân tử loại II với Peptide kháng nguyên vi khuẩn:

Phân tử MHC lớp II bao gồm hai chuỗi polypeptide được gọi là chuỗi P và chuỗi P (Hình 11.1). Giống như phân tử MHC lớp I, phân tử MHC lớp II cũng được tổng hợp trên các polysome dọc theo mạng lưới nội chất thô (RER). Phân tử lớp n được định sẵn để liên kết các peptide có nguồn gốc từ môi trường ngoài tế bào của tế bào.

Do đó, phân tử lớp II không nên liên kết với các peptide nội sinh (như peptide virus), cũng nhập vào RER. Liên kết peptide nội sinh với phân tử lớp II bị ngăn chặn bởi chuỗi polypeptide có tên là chuỗi bất biến bất biến. Chuỗi bất biến liên kết với rãnh liên kết kháng nguyên của phân tử MHC lớp II và ngăn chặn sự liên kết của peptide nội sinh với phân tử lớp II. Chuỗi bất biến dường như cũng đóng vai trò quan trọng trong việc gấp chuỗi a và chuỗi polypeptide của phân tử loại II và lối ra của chúng từ RER đến phức hợp Golgi (Hình 11, 5).

↓

Tổ hợp chuỗi Il-invariant được vận chuyển từ RER đến Golgi và từ phức hợp Golgi đến endosome sớm. Sự phức tạp chuyển từ endosome sớm sang endosome muộn. Các enzyme phân giải protein trong endosome làm suy giảm chuỗi bất biến. Nhưng một đoạn peptide ngắn gọi là CLIP (peptide chuỗi bất biến liên kết lớp Il) vẫn còn trong rãnh liên kết peptide của phân tử lớp II.

↓

Từ endosome muộn, phức hợp đến lysosome, chứa peptide kháng nguyên vi khuẩn. Trong lysosome, đoạn CLIP được loại bỏ và peptide kháng nguyên vi khuẩn liên kết với rãnh peptide của phân tử lớp II. Việc loại bỏ CLIP và nạp peptide kháng nguyên vào phân tử lớp II được xúc tác bởi một protein khác gọi là protein HLA-DM (được mã hóa bởi gen HLA-DM).

↓

Sau đó lysosome chứa phức hợp peptide kháng nguyên Il-lớp di chuyển đến màng tế bào. Màng lysosome hợp nhất với màng tế bào, dẫn đến sự hiển thị của phức hợp peptide kháng nguyên Il-class về phía bên ngoài của tế bào.

↓

Phức hợp peptide kháng nguyên lớp MHC trên bề mặt tế bào được trình bày cho tế bào T của người trợ giúp (CD4 ⁺ ).

Hình 11, 5:

Sơ đồ các bước liên tiếp liên kết của phân tử MHC lớp II với peptide kháng nguyên vi khuẩn. Phân tử MHC loại II chuỗi α và được tổng hợp trong RER. Rãnh liên kết kháng nguyên của phân tử lớp II bị chiếm bởi một chuỗi polypeptide có tên là chuỗi bất biến bất biến.

Phân tử lớp II cùng với chuỗi bất biến được vận chuyển đến phức hợp Golgi và sau đó đến endosome sớm. Trong endosome muộn, chuỗi Invariant bị suy giảm, nhưng một peptide nhỏ gọi là CLIP vẫn còn trong rãnh liên kết peptide. Trong lysosome, đoạn CLIP được loại bỏ và peptide kháng nguyên vi khuẩn được nạp vào rãnh liên kết kháng nguyên để tạo thành phức hợp peptide vi khuẩn MHC lớp II. Màng lysosomal hợp nhất với màng đại thực bào và biểu hiện phức hợp peptide vi khuẩn MHC lớp II với khía cạnh bên ngoài của đại thực bào, nơi nó có thể được nhận ra bởi tế bào T CD4 ⁺

Con đường cấp II còn được gọi là con đường ngoại sinh của tinh chế xử lý kháng nguyên do nó hoạt động chủ yếu trên các protein được bắt giữ từ bên ngoài APC.

Trong tế bào, các phân tử lớp I và lớp II di chuyển theo các tuyến khác nhau và phức tạp đến các peptide kháng nguyên ở các ngăn khác nhau. Kiểu ngăn cách này giúp các phân tử lớp I và lớp II thu được các peptide kháng nguyên có nguồn gốc từ hai nguồn khác nhau (ví dụ như nguồn nội bào và nguồn ngoài tế bào). Các phân tử lớp I liên kết với các peptide (như peptide virus) được tổng hợp trong tế bào chủ và liên kết xảy ra trong RER (Bảng 11.2). Mặt khác, các phân tử lớp II không liên kết với các peptide được tổng hợp trong tế bào chủ. Các phân tử lớp II liên kết với các peptide có nguồn gốc từ môi trường ngoại bào và liên kết xảy ra trong các lysosome chứa các peptide ngoại bào.

Người ta cần lưu ý rằng trong con đường lớp II, các peptide kháng nguyên nước ngoài không được tổng hợp trong các tế bào chủ. (Ngược lại, các peptide kháng nguyên nước ngoài được tổng hợp trong các tế bào chủ trong con đường lớp I).

Tại thời điểm cần xử lý kháng nguyên và trình bày kháng nguyên bởi một tế bào được tăng cường. Ví dụ, IFNγ gây ra sự biểu hiện của cả phân tử lớp I và lớp II trên các tế bào chủ, dẫn đến tăng trình bày kháng nguyên cho các tế bào T.

Ngược lại, một số vi khuẩn có thể điều chỉnh xuống (tức là giảm) biểu hiện của các phân tử MHC. Do sự điều hòa giảm biểu hiện phân tử MHC, số lượng biểu hiện peptide kháng nguyên cũng giảm. Do đó, cơ hội biểu hiện của kháng nguyên vi sinh vật cũng giảm và vi khuẩn thoát khỏi bị giết. (Ví dụ: Virus Herpes simplex tạo ra một số protein ngăn chặn con đường lớp I trong một tế bào bị nhiễm virus Herpes simplex).

Sự khác biệt trong các phản ứng miễn dịch gây ra bởi vắc-xin giết / peptide và vắc-xin virus sống:

Vắc-xin bị giết / peptide bị nhấn chìm bởi đại thực bào và được xử lý qua con đường cấp II (vì vắc-xin bị giết / peptide bị nhấn chìm từ bên ngoài đại thực bào và chúng không nhân lên trong đại thực bào). Điều này dẫn đến việc trình bày các kháng nguyên vắc-xin bị giết / peptide bởi đại thực bào thông qua con đường cấp II đến tế bào lympho T CD4 ⁺ . Vắc-xin bị giết / peptide cũng liên kết với các globulin miễn dịch bề mặt trên các tế bào B và kích hoạt các tế bào B.

Các tế bào B được kích hoạt nhận được sự giúp đỡ từ các tế bào T CD4 ⁺ được kích hoạt và tiết ra các kháng thể chống lại kháng nguyên vắc-xin bị giết / peptide. Do đó, kháng thể đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống lại vi khuẩn, chống lại vắc-xin bị giết / peptide. Vắc-xin bị giết / peptide không lây nhiễm bất kỳ tế bào nào và nhân lên trong tế bào chủ. Do đó, các kháng nguyên vắc-xin bị giết / peptide không được trình bày cùng với các phân tử MHC lớp I và phản ứng tế bào T CD8 ⁺ không được tạo ra để chống lại chúng.

Trong khi đó, vắc-xin virus sống lây nhiễm tế bào chủ và nhân lên bên trong tế bào chủ. Do đó, các kháng nguyên virus liên quan đến các phân tử MHC lớp I được trình bày cho các tế bào lympho T gây độc tế bào. Điều này dẫn đến sự phát triển của các phản ứng miễn dịch độc tế bào chống lại các kháng nguyên virus. Tuy nhiên, kháng thể cũng được tạo ra để chống lại vắc-xin virus sống. (Một số virut sống trong vắc-xin chết hoặc bị giết bởi cơ chế miễn dịch. Các vi-rút bị giết bị nhấn chìm bởi đại thực bào và được trình bày cùng với các phân tử MHC lớp II cho các tế bào T của người trợ giúp.

Do đó, các phản ứng của tế bào T giúp đỡ chống lại virus được gây ra. Một số virut sống hoặc chết của vắc-xin có thể liên kết trực tiếp với immunoglobulin bề mặt của tế bào B và gây ra phản ứng kháng thể. Do đó, kháng thể cũng hình thành sau khi tiêm vắc-xin virus sống.) Nhưng kháng thể không xâm nhập vào tế bào sống và tấn công vi-rút nội bào. Do đó, đáp ứng tế bào T gây độc tế bào là phản ứng bảo vệ chính gây ra bởi vắc-xin virus sống. Tuy nhiên, kháng thể có thể tấn công virus:

a. trong khoảng thời gian giữa thời gian virus xâm nhập vào vật chủ và sự xâm nhập của nó vào tế bào chủ và

b. trong khoảng thời gian giữa việc phát hành virus từ một tế bào bị nhiễm và sự xâm nhập của nó vào một tế bào khác.

Kích hoạt tế bào lympho T:

Các tế bào lympho T trợ giúp hoặc gây độc tế bào được kích hoạt khi gắn các thụ thể tế bào T (TCR) của chúng với các phức hợp peptide kháng nguyên phân tử MHC trên các bề mặt của APC.

Peptide kháng nguyên được tạo thành từ phân tử MHC có hai vị trí tương tác riêng biệt:

tôi. Trang web kháng nguyên tương tác với TCR được gọi là một văn bia.

ii. Trang web tương tác khác tương tác với phân tử MHC được gọi là agretope. TCR trên tế bào T là phức hợp gồm 8 protein xuyên màng. Trong số đó, chuỗi α và bind liên kết với peptide kháng nguyên trong phức hợp peptide kháng nguyên MHC. 6 chuỗi protein khác của TCR được gọi là phức hợp CDS.

Kích hoạt tế bào T cần hai liên kết giữa TCR của tế bào T và phức hợp peptide kháng nguyên phân tử MHC trên APC.

Kích hoạt tế bào Helper T:

Kích hoạt tế bào Helper T yêu cầu hai ràng buộc sau:

tôi. Các chuỗi α và of TCR của tế bào T trợ giúp liên kết với peptide kháng nguyên trong phức hợp peptide kháng nguyên Il-class MHC.

ii. Phân tử CD4 trên tế bào T trợ giúp liên kết với miền p2 của phân tử MHC loại II.

Theo hai liên kết này, phức hợp CD3 của TCR chuyển đổi nhận dạng kháng nguyên thành tín hiệu xuyên màng. Các tín hiệu kích hoạt tế bào T trợ giúp.

Kích hoạt tế bào T độc tế bào:

Kích hoạt tế bào T độc tế bào đòi hỏi hai ràng buộc sau:

tôi. Các chuỗi α và of TCR của tế bào T gây độc tế bào liên kết với peptide kháng nguyên trong phức hợp peptide kháng nguyên loại I của MHC trên APC.

ii. Phân tử CD8 của tế bào T gây độc tế bào liên kết với miền α ₃ của phân tử MHC lớp I.

Theo hai liên kết này, phức hợp CDS của tế bào T gây độc tế bào sẽ gửi tín hiệu vào tế bào T gây độc tế bào, dẫn đến việc kích hoạt tế bào T gây độc tế bào.

Hạn chế MHC của các tế bào T:

Chúng ta phải hiểu ý nghĩa của việc hạn chế MHC của các tế bào T. Tế bào T loại I bị hạn chế MHC có nghĩa là tế bào T chỉ nhận diện được kháng nguyên khi kháng nguyên được trình bày cùng với phân tử MHC loại I. Do đó, các tế bào T CD8 ⁺ là các tế bào T bị hạn chế loại I.

Tế bào T Class II bị hạn chế MHC, có nghĩa là tế bào T chỉ nhận ra kháng nguyên cùng với phân tử MHC loại II. Vì vậy, các tế bào T CD4 ⁺ là các tế bào T bị hạn chế loại II.

Hạn chế loại I hoặc loại II là một yếu tố quan trọng trong việc xác định loại phản ứng miễn dịch gây ra bởi một kháng nguyên cụ thể. Kháng nguyên virut được tạo phức cho các phân tử lớp I và được trình bày cho các tế bào T CD8 ⁺ tiêu diệt tế bào chủ bị nhiễm virut. Trong khi đó, nhiều kháng nguyên vi khuẩn được tạo phức với các phân tử lớp II và được các tế bào trợ giúp CD4 ⁺ T công nhận dẫn đến phản ứng kháng thể.

Kháng nguyên bạch cầu ở người / Phức hợp:

Vào những năm 1950, người ta đã phát hiện ra rằng những người đã truyền máu nhiều lần và phụ nữ, những người đã mang thai nhiều lần, có một số kháng thể trong huyết thanh của họ, phản ứng với bạch cầu của người khác. Các glycoprotein màng bạch cầu, phản ứng với các kháng thể này, được gọi là kháng nguyên bạch cầu của người (HLA).

Bây giờ thuật ngữ HLA được sử dụng như một từ đồng nghĩa với các protein phức hợp mô học chính (MHC) của con người.

Các gen trong phức hợp HLA mã hóa các protein MHC. Ở người, phức hợp HLA nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 6, khoảng 15 centimorgans (khoảng cách bản đồ tái tổ hợp) từ tâm động. Phức hợp HLA trải rộng trên khoảng 4000 kb và hơn 100 gen nằm trong khu vực HLA.

Ở chuột, các gen MHC có mặt trên nhiễm sắc thể 17 và nó được gọi là phức hợp H-2.

Vùng phức hợp gen HLA ở người được mô tả là có hai vùng, vùng I và vùng II (Hình 11.6).

Các gen loại I:

Vùng gen của lớp I HLA nằm ở đầu telomeric của phức hợp HLA. Có nhiều gen trong khu vực loại I.

tôi. Có ba gen loại I được gọi là HLA-A, HLA-B và HLA-C và các protein được mã hóa bởi chúng (protein tương ứng là HLA-A, HLA-B và HLA-C) được gọi là protein tương hợp loại MHC lớp I .

ii. Các gen cho các cytokine, yếu tố hoại tử khối u a (TNFa) và yếu tố hoại tử khối u P (TNPP) nằm gần với locus HLA-B.

iii. Một gen khác gọi là gen HLA-G cũng nằm trong khu vực loại I.

Gen loại II:

Vùng gen HLA Class II cũng có nhiều gen.

tôi. Có ba gen loại II, được gọi là protein HLA-DP, HLA-DQ và HLA-DR và ​​các protein được mã hóa bởi chúng (protein HLA-DP, HLA-DQ và HLA-DR, tương ứng) được gọi là protein MHC lớp II .

ii. Gene cho 'người vận chuyển peptide kháng nguyên-l' (TAP- 1).

iii. Gene cho 'người vận chuyển peptide kháng nguyên-2' (TAP- 2).

iv. Gene cho 'protein trọng lượng phân tử thấp 2' (LMP2).

v. Gene cho 'protein trọng lượng phân tử thấp 7' (LMP7).

vi. Locus gen HLA-DM cũng nằm trong khu vực loại II.

vii. Ngoài những gen này còn có những gen khác mà chức năng của chúng chưa được biết đến.

Ở một cá thể, phức hợp HLA trong một nhiễm sắc thể có ba locus loại I (HLA-A, HLA-B và HLA-C) và ba locus loại II (HLA-DP, HLA-DQ và HLA-DR). Một cá thể có một cặp nhiễm sắc thể, một từ cha và một từ mẹ. Do đó, mỗi cá nhân có sáu locus loại I (hai locus HLA-A, hai locus HLA-B và hai locus HLA-C) và sáu locus II (hai HLA-DP, hai HLA-DR và ​​hai locus HLA-DQ).

Đa hình là thuật ngữ được áp dụng cho một locus gen mang hai hoặc nhiều alen bởi các thành viên khác nhau trong quần thể (Ngược lại, locus gen đơn hình mang cùng một alen trong tất cả các thành viên của quần thể.) Có nhiều phiên bản thay thế của mỗi gen MHC tạo ra các protein có trình tự hơi khác nhau (nghĩa là có nhiều alen khác nhau của mỗi gen).

Số lượng alen được công nhận của mỗi locus (theo Nhóm Tin học HLA của Quỹ Tín thác tủy xương Nolan Bone) là:

Các alen HLA-A-124

Các alen HLA-B-258

Các alen HLA-DR-265

Các alen HLA-DQ-58

Các alen HLA-DP-99

Đa dạng của loại này được gọi là đa hình allelic. Ngẫu nhiên, gen HLA là hệ thống gen đa hình nhất được biết đến. Hầu như tất cả các đa hình giữa các alen HLA đều liên quan đến các chuỗi axit amin nằm trong và xung quanh rãnh liên kết kháng nguyên peptide của protein MHC.

Trong một cá nhân, tất cả các gen HLA được thể hiện chủ yếu. Do đó, có sáu protein loại I (hai protein HLA-A, hai protein HLA-B và hai protein HLA-C) và sáu protein loại II (hai protein HLA-DP, hai protein HLA-DQ và hai protein HLA-DR) trên bề mặt tế bào.

Khi cả hai nhiễm sắc thể trong một cá thể mã cùng một protein HLA, cá thể đó được cho là đồng hợp tử về gen HLA cụ thể (ví dụ cả hai nhiễm sắc thể mã HLA-A6). Nếu các gen trong hai nhiễm sắc thể trong một cá thể mã hóa các protein HLA khác nhau, thì cá thể đó được cho là dị hợp tử về gen HLA cụ thể (ví dụ: một mã nhiễm sắc thể HLA-6 và các mã nhiễm sắc thể khác HLA-8).

Các gen TAP-1 và TAP-2 mã hóa cho các protein liên quan đến con đường nội sinh của quá trình xử lý kháng nguyên.

Các gen MHC phi cổ điển:

Các protein được mã hóa bởi các gen không cổ điển có cấu trúc tương tự như protein loại I hoặc loại II, nhưng có vai trò khác nhau trong khả năng miễn dịch (ví dụ protein HLA-G kiểm soát các phản ứng miễn dịch ở giao diện của thai nhi).

Do đó, phức hợp gen HLA có nhiều gen liên kết chặt chẽ, hầu hết trong số đó có liên quan đến xử lý và trình bày kháng nguyên. Tuy nhiên, một số gen khác (như gen cho yếu tố hoại tử khối u và các yếu tố bổ sung C2, C4, B và F) trong khu vực này có các chức năng khác. Tầm quan trọng của sự liên kết của chúng với gen MHC không được biết đến.

Con đường thứ ba của trình bày kháng nguyên:

Thông thường protein / glycoprotein có khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch thu được. Các kháng nguyên protein / glycoprotein được trình bày thông qua các con đường MHC lớp I hoặc MHC lớp II đến các tế bào T dẫn đến việc kích hoạt các tế bào T. Tuy nhiên, dữ liệu gần đây cho thấy sự tồn tại có thể của một lộ trình kháng nguyên thứ ba.

Con đường thứ ba được đề xuất để trình bày lipid kháng nguyên và glycolipids của mycobacteria. Các phân tử gia đình CD1 trong APC được cho là có chứa axit mycolic của Mycobacterium tuberculosis và lipoarabinomannan của Mycobacterium leprae. Nhưng cơ chế chính xác và các bước liên quan đến con đường trình bày kháng nguyên thứ ba không được biết đến.

Liên quan lâm sàng

Hiệp hội MHC và bệnh :

Nhiều nghiên cứu về gia đình và dân số đã chỉ ra mối liên quan giữa một số phân tử MHC và một số bệnh. Bảng 11.3 liệt kê một số mối liên quan quan trọng nhất giữa MHC và các bệnh. Như đã thấy trong bảng, nhiều bệnh tự miễn xảy ra thường xuyên hơn ở những người mang các phân tử MHC cụ thể. Ví dụ, trong dân số người da trắng Hoa Kỳ, một người có phân tử HLA-B27 có nguy cơ mắc một căn bệnh gọi là viêm cột sống dính khớp, khi so sánh với một người không có phân tử HLA-B27 tăng gấp 80 lần.

Tầm quan trọng của HLA và hiệp hội bệnh tật không được biết đến. Cho dù phân tử HLA cụ thể chịu trách nhiệm cho sự phát triển của bệnh hay phân tử HLA cụ thể chỉ là một dấu hiệu của một gen khác (có thể chịu trách nhiệm chính cho bệnh).

MHC và hiệp hội bệnh tật được chỉ định là "nguy cơ tương đối". Đó là một tỷ lệ lẻ phản ánh tần số tương đối của từng bệnh ở những người có dấu hiệu HLA cụ thể so với tần suất của bệnh ở những người không mang dấu hiệu đó.

Tỷ lệ mắc bệnh ở những bệnh nhân mắc một loại HLA nhất định được so sánh với tỷ lệ mắc bệnh ở những bệnh nhân không có loại HLA này và được biểu thị là nguy cơ tương đối. Nguy cơ tương đối được tính bằng cách chia tần số của alen HLA trong quần thể bệnh nhân với tần số của alen HLA trong quần thể chung đã cho.

Nguy cơ tương đối = (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) trong quần thể bệnh / (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) trong quần thể đối chứng

Bảng 11.3: Hiệp hội bệnh tự miễn và bệnh tự miễn ở da trắng:

Nguy cơ tương đối là 1 ngụ ý rằng alen HLA được biểu hiện với cùng tần số trong quần thể bệnh nhân cũng như dân số đối chứng và do đó alen HLA không gây ra bất kỳ nguy cơ mắc bệnh nào. But a higher relative risk value implies that the chances of association of the disease with this HLA allele is more; and consequently, a person with this HLA allele has more chance of developing the disease. (For example, the relative risk for the disease chronic active hepatitis and HLA DR3 is 14. That means an individual with HLA DR3 has 14 times more chance of developing chronic active hepahtis than those who lack HLA DR3 in the same population.)

Clinical Applications of HLA Typing:

1. HLA typing of the donor and recipient is an essential procedure before transplantation of an organ. HLA typing helps in the identification of a donor who has HLA antigens similar to the HLA antigens of recipient.

2. The clinical value of HLA typing for diagnosis is limited to HLA B27 and ankylosing spondylitis. Even here one should remember the possibilities of 10 percent false-positive and false-negative rates.

3. HLA studies may be of value in genetic counseling and early recognition of some diseases in families (eg idiopathic hemochromatosis or congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency).

4. Because of the high degree of polymorphism of HLA genes and their products, HLA typing is a powerful tool for paternal typing and other medicolegal applications. (Blood group antigens, HLA, serum proteins, red cell enzymes, and DNA polymorphisms of an individual are unique and may be used to determine the parentage. It is usually possible to exclude a falsely accused person; but these tests cannot prove that a particular man is the father of the child in question).

5. Anthropologic studies: Because certain red cell and HLA antigens are restricted to specific geographic areas, analysis of the frequencies of these antigens is of interest in studying the origin and migration of people of different races. Antigens such as HLA-B8 and HLA-Al are common in Caucasians of European origin, but absent in Orientals.