Quản lý viêm gan B (HBV)

Quản lý bệnh viêm gan-B của Shreeram Agarwal!

Bài viết này cung cấp một cái nhìn tổng quan về quản lý Viêm gan B (HBV).

Giới thiệu:

Nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) và di chứng của nó là những vấn đề toàn cầu, đặc biệt là ở Đông Nam Á, nơi 5-10% dân số có kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HbsAg) và 30-80% bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính có thể được quy cho nhiễm HBV mạn tính.

Trong những thập kỷ qua, người ta đã biết rất nhiều về sự nhân lên của HBV và lịch sử tự nhiên và cơ chế bệnh sinh của nhiễm trùng mãn tính. Mặc dù hiểu rõ hơn về các vấn đề này là rất quan trọng để thiết lập điều trị tốt hơn, điều trị nhiễm HBV mạn tính đã không thành công vì chỉ có interferon cho thấy một số hiệu quả, và thậm chí điều này còn chưa thỏa đáng.

Gần đây, một loạt các tác nhân có khả năng hiệu quả với các cơ chế hoạt động khác nhau đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng hoặc thậm chí thực hành lâm sàng và kinh nghiệm đáng kể đã đạt được khi sử dụng các tác nhân này. Có vẻ như rất có thể chúng ta đã chuyển từ kỷ nguyên interferon (IFN), tiến tới kỷ nguyên tương tự nucleoside.

Dựa trên sự hiểu biết tốt hơn về lịch sử tự nhiên, sinh bệnh học và sinh học phân tử của nhiễm HBV mạn tính, cũng như kinh nghiệm tích lũy của các tác nhân trị liệu với các cơ chế hoạt động khác nhau, giờ đây dường như có thể trả lời các câu hỏi sau:

1. Những bệnh nhân nào cần được điều trị?

2. Những loại thuốc hoặc chiến lược nào sẽ có hiệu quả nhất cho bệnh nhân đang được xem xét?

3. Bệnh nhân nên được đề cập như thế nào?

4. Những lợi ích nào bệnh nhân có thể mong đợi từ các phương pháp điều trị như vậy?

5. Khi nào nên ngừng trị liệu?

6. Lựa chọn nào trong tương lai có thể được mong đợi trong thế kỷ 21?

Quản lý lâm sàng của nhiễm HBV mạn tính được tiếp cận tốt nhất từ ​​sự hiểu biết về lịch sử tự nhiên của bệnh. Lịch sử tự nhiên của nhiễm HBV nhiễm sắc thể có thể được chia thành ba giai đoạn: giai đoạn dung nạp miễn dịch nhân bản cao hoặc nhiễm virut, sau đó là giai đoạn thanh thải miễn dịch và sau đó là sự sao chép thấp 'nơi còn lại'.

Quá trình hóa học của nhiễm HBV mạn tính được đặc trưng bởi một loạt các đợt trầm trọng và thuyên giảm trong 'giai đoạn thanh thải miễn dịch', có thể dẫn đến mất bù gan, tiến triển bệnh gan, phát triển xơ gan và ung thư tế bào gan (HCC). Điều tối quan trọng là bắt giữ sao chép HBV càng sớm càng tốt để giảm nhiễm trùng, cải thiện tổn thương gan, ngăn ngừa tiến triển thành xơ gan của HCC và do đó kéo dài sự sống.

Ai điều trị:

Bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính có thể được chia thành bốn nhóm nhỏ:

(1) HBeAg + ve, ALT tăng

(2) HBeAg + ve, ALT bình thường

(3) HBeAg (ve, ALT tăng

(4) HBeAg (ve, ALT bình thường

(i) Nhóm 1:

Bệnh nhân trong nhóm này bị nhiễm virut ở trạng thái sao chép (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) và cơ chế miễn dịch của vật chủ cũng đang cố gắng loại bỏ virut (ALT tăng do kết quả của hoại tử tế bào gan do tế bào lympho T gây ra bởi tế bào lympho T). tạo thành nhóm có tỷ lệ đáp ứng tốt nhất với điều trị.

(ii) Nhóm 2:

Nhóm bệnh nhân này đang trong giai đoạn dung nạp miễn dịch và được đặc trưng bởi HBeAg + ve, hiệu giá HBV-DNA cao và không có đáp ứng miễn dịch. Interferon không được khuyến cáo ở những bệnh nhân dương tính với HbsAg có ALT huyết thanh bình thường, vì những bệnh nhân này thường đáp ứng kém với điều trị và theo dõi lâu dài có thể lành tính hơn những người có ALT máy chủ tăng.

Tỷ lệ đáp ứng thấp với IFN được báo cáo từ các nước châu Á là do nhóm này chiếm tỷ lệ lớn trong số các bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính. Mồi steroid đã được sử dụng với lý do là steroid sẽ làm tăng sự nhân lên của virus và khi rút thuốc sẽ có phản ứng miễn dịch tăng cường của vật chủ, giúp loại bỏ virus.

Trên cơ sở dữ liệu có sẵn, không nên sử dụng mồi steroid theo sau là IFN. Cách tiếp cận tốt nhất là theo dõi những bệnh nhân này với ước tính ALT lặp lại và điều trị khi mức ALT cho thấy sự gia tăng. Gần đây, mồi steroid đã được sử dụng kết hợp với lamivudine. Hồi phục lâm sàng với ALT trên 5 lần (giới hạn trên của bình thường) đã được quan sát thấy ở 20 bệnh nhân (67%), và trong số 20, 12 (60%) này đã cho thấy đáp ứng hoàn toàn. Nhưng xác nhận tính hữu ích của phương pháp này bằng các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát là bắt buộc.

(iii) Nhóm 3:

Tiêu cực HBeAg chỉ ra trạng thái virus không sao chép nhưng mức tăng ALT cho thấy hoại tử hoạt động và hoạt động viêm. Nếu loại trừ các nguyên nhân khác gây viêm gan cấp tính (viêm gan siêu vi A hoặc E, thuốc và rượu, v.v.), thì trạng thái này cho thấy nhiễm trùng đột biến trước / lõi trong đó virus mất khả năng tiết ra HbeAg nhưng HBV-DNA nên có mặt ở mức cao chuẩn độ. Do đó, điều trị được chỉ định nếu bệnh nhân có ALT và HBV-DNA tăng cao ở các chuẩn độ cao.

(iv) Nhóm 4:

Bệnh nhân trong nhóm này có thể có virus tích hợp trong bộ gen của vật chủ mà không có bất kỳ sự sao chép nào, vì vậy bệnh nhân có HBeAg âm tính và có ALT bình thường. Phân nhóm này không yêu cầu điều trị bằng thuốc kháng vi-rút.

Interferon Monotheraphy trong viêm gan mạn tính:

Interferon-a (IFN-α đã được nghiên cứu rộng rãi nhất. Trong một phân tích tổng hợp bao gồm 15 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng với tổng số 837 người mang HBV mạn tính trưởng thành (HBsAg và HbeAg dương tính, viêm gan mạn tính đã được chứng minh bằng sinh thiết), IFN-α đã được tìm thấy để có hiệu quả trong việc chấm dứt sự nhân lên của virus.

IFN-α có liên quan đến việc mất HBV-DNA nhiều hơn đáng kể (37 so với 17%), HbeAg (33 so với 12%) và HBsAg (7, 8 so với 1, 8%) ở bệnh nhân được điều trị so với nhóm chứng. Các phân tích tổng hợp loại trừ các nghiên cứu liên quan đến trẻ em, bệnh nhân đồng nhiễm virus viêm gan D hoặc bệnh nhân chủ yếu chống HBe dương tính. Các xét nghiệm huyết thanh học cho HBsAg, HbeAg và HBV-DNA nên được thực hiện khi bắt đầu trị liệu, kết thúc trị liệu và sáu tháng sau đó. Ngoài ra, nồng độ aminotransferase trong huyết thanh (ALT và AST) nên được đo tại các khoảng thời gian từ hai đến bốn tuần.

Mất HBV-DNA thường xảy ra trước khi tăng hoạt tính alanine aminotransferase (ALT) trong huyết thanh, được cho là do hoại tử tế bào gan do IFN-α gây ra, qua trung gian miễn dịch. Sự bùng phát này, được định nghĩa là mức tăng hơn 2 lần của ALT, xảy ra phổ biến hơn ở những người trả lời (63%) so với những người không trả lời (27%).

HBeAg có thể không bị phát hiện trong nhiều tháng và HBsAg trong nhiều năm. Các tác dụng phụ của IFN-α gần như phổ biến đòi hỏi phải giảm liều ở 5 đến 10% bệnh nhân. Phác đồ được khuyến nghị cho IFN-α là 5 triệu đơn vị mỗi ngày hoặc 10 triệu đơn vị hai lần mỗi tuần, được tiêm dưới da trong bốn tháng.

Các đặc điểm dự đoán tốt nhất một phản ứng có lợi là ALT huyết thanh cao, HBV-DNA huyết thanh thấp (<100 pg / ml), mô học của viêm gan hoạt động, thời gian mắc bệnh ngắn trước khi điều trị, virus dại (HbeAg dương tính), tuổi cao hơn nhiễm trùng và không có sự ức chế miễn dịch.

Các chất tương tự nucleoside:

Cho đến gần đây, IFN-a là tác nhân duy nhất có sẵn có lợi ích lâm sàng, nhưng nó không đạt được tác động lâm sàng lớn vì tỷ lệ đáp ứng thấp, hạn chế liều, tác dụng phụ và lo ngại về an toàn. Nó cũng là một liệu pháp tương đối đắt tiền. Triển vọng ảm đạm này đã thay đổi trong những năm gần đây khi một số tác nhân chống vi-rút đã được tìm thấy để ngăn chặn sự sao chép của HBV. Một số chất tương tự nucleoside và nucleotide đang ở các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau để xác định hồ sơ hiệu quả và an toàn của chúng (bảng 1).

Lamivudine:

Đây là chất tương tự nucleoside được nghiên cứu rộng rãi nhất. Đây là một đột phá điều trị lớn và được đăng ký ở nhiều quốc gia để điều trị viêm gan mạn tính B. Lamivudine, (2′-deoxy-3′-thiacytidine), có tác dụng ức chế mạnh đối với sự nhân lên của HBV.

Nó hoạt động như một chất kết thúc chuỗi bằng cách ức chế cạnh tranh các hoạt động DNA-polymerase phụ thuộc DNA của virus và các hoạt động DNA-polymerase phụ thuộc RNA (phiên mã ngược). Nó là một chất ức chế tương đối yếu của polymerase tế bào chủ, do đó không ảnh hưởng đến sự thay đổi của tế bào chủ.

Lamivudine 100 mg mỗi ngày cho kết quả ức chế HBV phù hợp và nồng độ HBV-DNA huyết thanh trở nên không thể phát hiện ở phần lớn bệnh nhân được điều trị trong 4 đến 8 tuần. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân bị tái phát nhiễm virut huyết ngay cả sau 1 hoặc 2 năm điều trị. Chuyển đổi huyết thanh HBeAg đầy đủ (nghĩa là mất HbeAg, sự xuất hiện của kháng HBE và HBV-DNA không phát hiện được) vẫn là điểm cuối điều trị quan trọng đối với viêm gan nhiễm sắc thể HbeAg dương tính B.

Trong hai thử nghiệm đối chứng giả dược, 1 năm lamivudine trong HbeAg dương tính mang lại 16 và 17% chuyển đổi huyết thanh HbeAg so với 4 và 6%, tương ứng, trong các nhóm giả dược. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh tăng dần theo thời gian điều trị từ 16% sau 1 năm lên 27% sau 2 năm lên 40% vào cuối 3 năm. Nhưng, đồng thời, sự xuất hiện của các biến thể kháng thuốc YMDD cũng tiếp tục tăng từ 15% sau 1 năm lên 49% sau 3 năm.

Sự xuất hiện của các biến thể kháng thuốc YMDD được biểu thị bằng sự gia tăng nồng độ ALT hoặc tăng nồng độ HBV-DNA ở những bệnh nhân có mức ALT bình thường hóa và HBV-DNA trở nên âm tính khi điều trị bằng lamivudine. Các đột biến YMDD được sao chép không hiệu quả so với virut dại và do đó được dự kiến ​​sẽ gây ra bệnh ít nghiêm trọng hơn so với loại dại, nhưng chắc chắn đây không phải là một bệnh nhiễm trùng lành tính.

Hiện tại, lời khuyên là nên tiếp tục dùng lamivudine sau khi xuất hiện các biến thể YMDĐ để tránh sự xuất hiện lại của HBV loại hoang dã được cho là gây ra bệnh nặng hơn. Một giải pháp là cần thiết cho những bệnh nhân bị viêm gan do các biến thể. Chuyển đổi huyết thanh HbeAg chủ yếu là bền và được tăng cường khi ALT tăng. Có sự cải thiện đáng kể trong viêm hoại tử, tiến triển của xơ hóa và tiến triển thành xơ gan với điều trị lamivudine. Lợi ích lâm sàng trong điều trị bệnh nhân âm tính HbeAg cũng đã được chứng minh.

Famciclovir:

Famciclovir (FCV) là một chất tương tự nucleoside khác, đã được nghiên cứu rộng rãi. Hai thử nghiệm lâm sàng đối chứng đa trung tâm pha III đối với bệnh nhân dương tính với HBeAg đã được hoàn thành. Thật không may, một năm điều trị với 500 mg FCV tid đã không dẫn đến chuyển đổi huyết thanh HbeAg đáng kể hoặc bình thường hóa huyết thanh khi so sánh với nhóm giả dược. Sử dụng lâu dài FCV cũng liên quan đến sự xuất hiện của các biến thể thể hiện kháng thuốc chéo với LAM. Famciclovir có thể có một vai trò nhất định trong các tình huống lâm sàng cụ thể, nhưng không phải là một liệu pháp đơn trị đầu tiên cho viêm gan B.

Adefovir (Dipivoxil):

Nó là một chất tương tự nucleoside đường uống với hoạt tính in vitro chống lại cả HBV đột biến hoang dại và HBM. Nhược điểm chính của thuốc là độc tính trên thận trong khoảng 30 và 60 mg được sử dụng nói chung. Hiệu quả của một liều nhỏ hơn (5mg) trong thời gian dài hơn cần được đánh giá. Thuốc này có tiềm năng ở những bệnh nhân bị nhiễm HBV kháng LAM. Kết quả sơ bộ với liệu pháp phối hợp LAM và Adefovir cho bệnh nhân có các biến thể kháng thuốc đã được hứa hẹn.

Liệu pháp miễn dịch mới:

Ngoài IFN-a, được thành lập tốt trong điều trị CHB, các chất điều hòa miễn dịch mới đang được phát triển. Chúng bao gồm interleukin-12 (IL-12), thymosin α-1 và vắc-xin điều trị. Các cytokine lL-12 rất quan trọng trong việc loại bỏ mầm bệnh nội bào. Nó thúc đẩy quá trình biệt hóa tế bào Th-1, ức chế chức năng Th-2 và kích thích sản xuất IFN-y bởi các tế bào hạt nhân đơn nhân máu ngoại vi. Tái tổ hợp IL-12 hiện đang trong quá trình lâm sàng ở người đàn ông.

Thymosin là các polypeptide giống như hormone được sản xuất bởi các tế bào biểu mô tuyến ức. Thymosin tái tổ hợp α-1 (Tα-1) được cấp phép để điều trị CHB ở một số quốc gia. Cho đến nay, bốn thử nghiệm ngẫu nhiên đã điều tra sự an toàn và hiệu quả của liệu pháp đơn trị liệu Tα-1 để điều trị viêm gan nhiễm sắc thể B.

Khi tất cả các nghiên cứu được xem xét cùng nhau trong phân tích tổng hợp, kết quả có ý nghĩa thống kê (p = 0, 04) và cho thấy điều trị 6 tháng với Ta-1 (1, 6 mg hai lần mỗi tuần) gần như tăng gấp đôi tỷ lệ đáp ứng duy trì (36%) so với kiểm soát (19%).

Tỷ lệ phần trăm tổng số người trả lời trong nhóm được điều trị Tα-1- tăng từ 10% sau 6 tháng, lên 25% sau 12 tháng và 36% ở lần đánh giá cuối cùng so với mức độ thuyên giảm 6% sau 6 tháng, 11% sau 12 tháng và 19% ở lần đánh giá cuối cùng trong các nhóm kiểm soát.

Xơ gan mất bù:

Những bệnh nhân này thường xuyên bị giảm bạch cầu và giảm bạch cầu do cường lách, điều này làm hạn chế liều IFN-α có thể được sử dụng. Điều trị bằng IFN-a liều thấp (0, 5 mu / ngày đến 3 mu, tid), điều chỉnh theo khả năng dung nạp là một lựa chọn cho bệnh xơ gan mất bù nhẹ. Nhưng, nói chung, bệnh nhân nên được điều trị thận trọng.

Mặc dù lợi ích của việc điều trị những bệnh nhân này không được thiết lập, nhưng các nghiên cứu hạn chế liên quan đến bệnh nhân mắc bệnh mất bù cho thấy liệu pháp interferon có thể tạo ra sự ức chế bền vững của sự nhân lên của virus và ổn định lâm sàng, ít nhất là về mặt lý thuyết, có thể hoãn nhu cầu ghép gan. Tuy nhiên, việc điều trị cho bệnh nhân được bù trừ phải được tiến hành với sự kiểm soát vì các tác dụng phụ là phổ biến và có khả năng đe dọa tính mạng và các đợt cấp của bệnh gan có thể xảy ra.

Lamivudine đã được sử dụng trong phân nhóm này, vì nó không hoạt động bằng cách tăng cường đáp ứng miễn dịch của vật chủ. Nó tạo ra chuyển đổi huyết thanh ở 30-50% bệnh nhân và cải thiện điểm số ở trẻ em từ 2 điểm trở lên trong một tỷ lệ lớn bệnh nhân. Hiện nay, lamivudine dường như là lựa chọn điều trị ở bệnh nhân xơ gan mất bù (bảng 2).

Định hướng tương lai:

Liệu pháp hiệu quả chống nhiễm HBV có thể sẽ bao gồm các tác nhân kết hợp với một hoặc nhiều chất tương tự nucleoside / nucleotide và chất kích thích miễn dịch, như interferon, và / hoặc vắc-xin điều trị. Các vấn đề phải được xem xét khi lập kế hoạch nghiên cứu để tối ưu hóa liệu pháp phối hợp bao gồm tác dụng hiệp đồng của hai loại thuốc chống lại sự sao chép của HBV, như đã được chứng minh với lamivudine và gancyclovir trong ống nghiệm; thiếu kháng chéo, như được mô tả trong liệu pháp Famciclovir và lamivudine tuần tự, và tác dụng phụ của hai hay nhiều tác nhân. Đánh giá cách tối ưu hóa trị liệu với hai hoặc nhiều chất chống vi-rút hiện có, sẽ là một nhiệm vụ thú vị trong vài năm tới.