Phương pháp tiếp cận phân tử trong điều trị viêm khớp dạng thấp (RA)

Phương pháp tiếp cận phân tử trong điều trị viêm khớp dạng thấp của Ashok Kumar!

Đọc bài viết này để tìm hiểu về các phương pháp phân tử trong điều trị viêm khớp dạng thấp (RA).

Giới thiệu:

Hầu hết các phương pháp điều trị hiện tại cho bệnh viêm khớp dạng thấp (RA) đều dựa trên các quan sát thực nghiệm, ít hiểu biết về cơ chế hoạt động của chúng. RA đã được điều trị theo truyền thống với các thuốc chống viêm (steroid và không steroid) và thuốc điều trị bệnh thấp khớp (DMARDs). Trong khi cái trước chỉ ức chế viêm, cái sau hoạt động ở bước gần nhất, do đó kiểm soát một điểm cơ bản hơn trong sinh bệnh học. Các chất chống viêm không thể ngăn ngừa xói mòn xương; tuy nhiên, DMARD chậm lại ở đó, nếu không ngăn chặn chúng hoàn toàn.

Do sự chậm chạp trong hoạt động của DMARD, các chất chống viêm được đồng quy định để giúp giảm triệu chứng ngay lập tức. Vì sự thuyên giảm (một phần hoặc toàn bộ) không kéo dài sau khi ngưng thuốc, các thuốc phải được tiếp tục trong nhiều năm cùng nhau, do đó khiến bệnh nhân có nguy cơ bị tác dụng phụ nghiêm trọng trong thời gian dài. Mặc dù hiện tại nguyên nhân của RA không được biết đến, quá trình gây bệnh đã được hiểu ở một mức độ nhất định. Có thể bắt giữ quá trình phá hủy đang diễn ra bằng cách gây ra một khối ở bước quan trọng.

Với sự tiến bộ trong lĩnh vực y học phân tử, triển vọng sử dụng thành công các phương pháp phân tử để quản lý RA đã trở thành hiện thực. Điều này đã bổ sung một khía cạnh mới cho việc điều trị căn bệnh tê liệt này, điều hành một quá trình xuống dốc kéo dài trong nhiều thập kỷ.

Thông thường, một giai đoạn đạt được khi bệnh nhân bắt đầu mất hy vọng vì bác sĩ đã dùng hết vũ khí trị liệu và bệnh không có dấu hiệu thuyên giảm. Chính trong bối cảnh này, các phương pháp tiếp cận phân tử đảm nhận tầm quan trọng. Nó thực sự là một phương thức hoàn toàn mới cung cấp nhiều tùy chọn.

Như một vấn đề thực tế, bất kỳ liệu pháp điều chỉnh / kiểm soát bệnh mới nào đối với RA đều được hoan nghênh vì tất cả các DMARD có sẵn cho đến nay đều cho thấy thời gian hiệu quả hạn chế. Việc xem xét sau đây tổng hợp những tiến bộ đạt được trong lĩnh vực này.

Phương pháp phân tử:

Về cơ bản, bốn mục tiêu điều trị là Tế bào, cytokine, phân tử bám dính và kháng nguyên giả định.

Mục tiêu di động:

Bằng chứng đáng chú ý ủng hộ quan điểm rằng các tế bào T, đặc biệt, CD4 + đã đóng vai trò chính trong sinh bệnh học của RA. Do đó, dẫn lưu ống lồng ngực, chiếu xạ toàn bộ lympho và cyclosporine đã được sử dụng như phương pháp điều trị hữu ích. Các tác nhân sinh học khác nhau chống lại các tế bào T đã được thử nghiệm trong RA. Kháng thể đơn dòng chống CD4 (cM-T412) tạo ra sự suy giảm kéo dài các tế bào CD4 ở bệnh nhân RA. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng không chứng minh được bất kỳ lợi ích lâm sàng nào của cM-T412 khi so sánh với giả dược.

Kháng nguyên Campath (CD52) có mặt trên tất cả các tế bào lympho và một số bạch cầu đơn nhân. Chức năng của kháng nguyên CD52 chưa được biết. Murine nhân bản chống CD52 đã được sử dụng trong một thử nghiệm lâm sàng không kiểm soát trên bệnh nhân RA. Mặc dù sự cạn kiệt của các tế bào CD4 kéo dài, không có lợi ích đáng kể nào được quan sát thấy. Tương tự như vậy, kháng thể kháng CD7 và liên hợp độc tố chống CD5 ricin chỉ tạo ra giảm bạch cầu nhưng không có lợi ích lâm sàng.

Trước các kết quả đáng thất vọng ở trên, các chiến lược cụ thể hơn (hướng vào các tế bào T được kích hoạt) đã được xem xét. Các tế bào T được kích hoạt biểu hiện thụ thể IL-2 (CD25) không được biểu hiện trên các tế bào T đang nghỉ ngơi. Các thử nghiệm lâm sàng nhỏ trên bệnh nhân RA, sử dụng thuốc chống CD25 cho thấy lợi ích lâm sàng khiêm tốn nhưng không có thử nghiệm kiểm soát nào được thực hiện.

Biến đổi gen Diphtheria Toxin-IL-2 protein ('DAB-486 IL-2') đã được sử dụng trong một thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược trên bệnh nhân RA và cho thấy lợi ích lâm sàng khiêm tốn. Tác dụng phụ bao gồm buồn nôn, sốt và tăng transaminase.

Thậm chí các phương pháp cụ thể hơn bao gồm tiêm chủng sử dụng các tế bào T / peptide tự động phản ứng. Đây là một chiến lược thành công trong các mô hình động vật nhưng các thử nghiệm lâm sàng vẫn còn ít và chưa có kết luận. Một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, kiểm soát giả dược, đa trung tâm, giai đoạn II đã được thực hiện bằng cách sử dụng vắc-xin điều trị IR501, bao gồm sự kết hợp của 3 peptide có nguồn gốc từ TCR (Vbeta3, Vbetal4 và Vbetal 17) trong IFA.

Tổng cộng có 99 bệnh nhân mắc RA hoạt động đã nhận 90 90g (n = 31) hoặc 300 Phag (n = 35) của IR501 hoặc IFA (n = 33) dưới dạng kiểm soát. Thuốc nghiên cứu và giả dược được dùng dưới dạng tiêm bắp đơn (1 ml) vào các tuần 0, 4, 8 và 20. Điều trị bằng IR501 là an toàn và dung nạp tốt.

Tất cả các bệnh nhân, những người đã đăng ký, nhóm dùng 90 90g cho thấy sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê so với bệnh nhân đối chứng tại thời điểm 20 tuần sau lần tiêm thứ ba. Xu hướng cải thiện đã được thể hiện ở cả nhóm 90 90g và 300 nhóm liều vào tuần thứ 24 sau lần tiêm thứ tư. Một cách tiếp cận khác nhắm vào các tế bào trình diện kháng nguyên liên quan đến bệnh đã được sử dụng thành công trên động vật thí nghiệm. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng đang chờ đợi.

Mục tiêu Cytokine:

Mô hình Th1 / Th2:

Hiện tại ai cũng biết rằng RA là một căn bệnh có 'ưu thế Th1'. Nói cách khác, các cytokine tiền viêm được tiết ra bởi các tế bào trợ giúp loại 1 T chiếm ưu thế trong sinh bệnh học của nó. Các cytokine này bao gồm TNF- α, IL-1β, interferon-y và IL-12. Các cytokine tương tự cũng đã được chứng minh là đóng một vai trò tích cực trong thải ghép allograft cấp tính và viêm khớp phản ứng. Mặt khác, các cytokine Th2 (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 và IL- 13) có xu hướng chiếm ưu thế trong SLE, xơ cứng bì và GVHD mãn tính. Các cytokine Th1 vàTh2 có chức năng đối kháng với nhau (13).

Do đó, rất hợp lý, cách tiếp cận điều trị với RA nên nhằm mục đích đối kháng cụ thể với các cytokine Th1 hoặc tăng cường các cytokine Th2. Mặc dù hiện tại phương pháp này có vẻ hơi tương lai, nhưng bằng chứng đã có sẵn về hiệu quả của các liệu pháp dựa trên mô hình này.

Th1 xuống quy định như một cách tiếp cận thực tế:

Các đại thực bào hoạt dịch tiết ra IL-1β và TNFa, các cytokine gây viêm chủ yếu liên quan đến sinh bệnh học của RA. Những cytokine này kích thích sự tăng sinh hoạt dịch và tổng hợp collagenase. Điều này dẫn đến sự thoái hóa của sụn, tái hấp thu xương và ức chế tổng hợp proteoglycan. Có một biểu hiện tăng cường của các phân tử kết dính tế bào gây ra sự khuếch đại của quá trình viêm. Bài tiết TNF-α kích thích giải phóng IL-1β, IL-6 và các chất chuyển hóa axit arachidonic.

Nồng độ IL-1β và mRNA của nó đã được chứng minh là tăng đáng kể trong chất hoạt dịch và hoạt dịch của bệnh nhân mắc RA. Các đại thực bào tại ngã ba sụn giải phóng số lượng IL-1β tăng lên.

Để điều chỉnh hoặc ức chế chức năng hiệu ứng của các cytokine in vivo này, bốn phương pháp chung đã được sử dụng:

Receptors hòa tan:

Các thụ thể hòa tan có thể liên kết các cytokine tự do, lưu thông và do đó ngăn chúng liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào. Mặc dù chúng thiếu các miền xuyên màng và tế bào chất, nhưng ái lực gắn kết của chúng tương đương với các thụ thể gắn màng. Tuy nhiên, các phân tử này phải được lưu hành trong thời gian dài để có hiệu quả. Để đạt được mục tiêu này, một cách tiếp cận là hợp nhất phân tử thụ thể với phần Fc của IgG ở người.

Kháng thể:

Một cách tiếp cận khác là sử dụng kháng thể chống cytokine. Ái lực của các kháng thể này đối với cytokine mục tiêu nên nhiều hơn so với các thụ thể bề mặt tế bào.

Chất đối kháng Receptor bề mặt tế bào:

Đây là những protein không hoạt động sinh học được sản xuất bởi công nghệ tái tổ hợp, cạnh tranh với cytokine để liên kết với thụ thể màng trên bề mặt tế bào. Cần dùng liều lớn vì phương pháp này đã được tìm thấy khá kém hiệu quả.

Điều chỉnh tăng của Cytokine ức chế:

Do các sản phẩm của các tế bào Th2 điều chỉnh tiêu cực các chức năng Th1, chúng có thể được sử dụng một cách hữu ích để điều trị RA-Do đó, cả IL-4 và IL-10 đều ức chế phản ứng Th1. IL-10 cũng có thể làm tăng biểu hiện của chất đối kháng thụ thể IL-1 (IL-1ra).

Kết quả thử nghiệm lâm sàng:

Chặn TNF-α:

Etanercept:

Etanercept (Enbrel) là một TNF-a thụ thể II (p75) hòa tan được hợp nhất với phần Fc của IgG người liên kết với TNF-alpha và có thời gian bán hủy dài hơn so với thụ thể hòa tan tự nhiên. Nó đã được FDA Hoa Kỳ chấp thuận để điều trị RA từ trung bình đến nặng đáp ứng không đầy đủ với ít nhất một DMARD.

Hiệu quả của Etanercept:

Các nghiên cứu sau đây đã xác nhận hiệu quả của etanercept trong RA:

1. Trong một thử nghiệm etanercept kiểm soát giả dược đa trung tâm, mù đôi (0, 25, 2 hoặc 16 mg / m ² ), được tiêm dưới da hai lần mỗi tuần trong ba tháng. Nhóm bệnh nhân dùng 16 mg / m ² cho thấy tỷ lệ đáp ứng ACR-20 (American College of Rheumatology 20%) là 75% so với 14% đối với giả dược, P <0, 001). Tuy nhiên, lợi ích đã biến mất nhanh chóng sau khi ngừng điều trị .

2. Trong một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược khác, 234 bệnh nhân mắc RA hoạt động có đáp ứng không đầy đủ với DMARD được chọn ngẫu nhiên hai lần tiêm etanercept dưới da hàng tuần, 10 hoặc 25 mg hoặc giả dược.

Sau sáu tháng, sử dụng tiêu chí ACR-20, etanercept đã giảm đáng kể hoạt động bệnh ở nhóm điều trị liều 25 mg (59% so với 11% đối với giả dược, P <0, 001). Các con số tương ứng cho phản ứng ACR-50 là 40% so với 5% đối với giả dược (P <0, 001).

3. Một thử nghiệm khác đã được thực hiện để xem liệu bổ sung liệu pháp etanercept có mang lại lợi ích bổ sung cho những bệnh nhân chỉ đáp ứng một phần với liệu pháp methotrexate hay không. Tám mươi chín bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận etanercept 25 mg hoặc giả dược tiêm dưới da hai lần mỗi tuần trong khi tiếp tục nhận methotrexate.

Vào tuần thứ 24, bệnh nhân dùng etanercept cộng với methotrexate có kết quả tốt hơn đáng kể theo tất cả các biện pháp hoạt động của bệnh so với những người dùng giả dược + methotrexate. Đáp ứng ACR-20 đã đạt được 71% so với 27% đối với giả dược trong khi phản ứng ACR-50 đạt được 39% so với 3% đối với giả dược.

Tác dụng phụ phổ biến nhất của etanercept là phản ứng tại chỗ tiêm nhẹ đến trung bình. Điều này được thấy ở 37 phần trăm bệnh nhân, nói chung, trong tháng đầu điều trị. Một giải pháp thực tế là xoay trang web tiêm.

Có khoảng 3 phần trăm tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng và 15 phần trăm tỷ lệ phát triển các kháng thể DNA chống DS. Có đến sáu trường hợp tử vong được cho là do nhiễm trùng nghiêm trọng do sử dụng etanercept ở 25.000 bệnh nhân.

Không có trường hợp SLE hoặc rối loạn lymphoproliferative đã được báo cáo. Vị trí chính xác của tác nhân này trong điều trị RA vẫn đang được điều tra. Etanercept chống chỉ định ở phụ nữ có thai và cho con bú. Nó cũng nên tránh khi có nhiễm trùng hoạt động. Lenercept, một loại protein tổng hợp nhắm vào thụ thể p55 hòa tan của TNF cũng đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân mắc RA nhưng không thể tạo ra bất kỳ cải thiện có ý nghĩa lâm sàng nào.

Infliximab:

Kháng thể đơn dòng IgG1 (mSA) của người tinh tinh (người / chuột) với TNFα (cA2 hoặc Infliximab) đã được chứng minh là có hiệu quả trong 2 nghiên cứu khác nhau. Tuy nhiên, một nghiên cứu lớn gần đây đã thành lập tác nhân này là thực sự hiệu quả và giành được sự chấp thuận của FDA Hoa Kỳ cho việc sử dụng lâm sàng trong RA.

Trong nghiên cứu này, 428 bệnh nhân đang được điều trị bằng methotrexate được chọn ngẫu nhiên vào một trong năm nhóm: Infliximab với liều 3 mg / kg mỗi tháng hoặc mỗi tháng, Infliximab ở mức 10 mg / kg cũng được dùng mỗi tháng hoặc mỗi tháng hoặc giả dược . Tất cả các bệnh nhân được điều trị tích cực đã được tiêm Infliximab ở mức 0, 2 và 6 tuần.

Sau 30 tuần, một phản ứng ACR 20 tối thiểu đã được quan sát thấy ở 50, 60 và 20% các nhóm dùng liều thấp, liều cao và giả dược; Phản ứng ACR 50 đã được nhìn thấy trong 25 đến 30, và 5 phần trăm của các nhóm giả dược được điều trị bằng Infliximab, tương ứng. Không có sự khác biệt thống kê giữa liều cao và liều thấp, và chế độ hàng tháng và mỗi tháng khác.

Tác dụng phụ:

So với nhóm giả dược + methotrexate trong nghiên cứu trên, nhóm Infliximab + methotrexate gặp nhiều tác dụng phụ hơn như đau đầu, tiêu chảy, phát ban, viêm họng, viêm mũi, ho, nhiễm trùng đường hô hấp trên và đường tiết niệu (32% so với 21%).

Hai bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng 9 và 15 tuần sau khi được điều trị bằng mSA. Kháng thể DNA sợi đôi chống xảy ra ở 7 bệnh nhân (8%); một bệnh nhân đã phát triển các biểu hiện lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống.

Tổng cộng, ba trường hợp SLE và sáu trường hợp rối loạn tế bào lympho đã được mô tả sau khi điều trị bằng thuốc này, ở những bệnh nhân mắc bệnh Crohn và RA. Liên quan đến sự xuất hiện của u lympho, không thể loại trừ sự đóng góp của các yếu tố khác như tác nhân gây độc tế bào, bệnh tiềm ẩn, v.v.

Vì cơ thể nhận ra phần murine của phân tử chimeric là ngoại lai, nên một phản ứng miễn dịch được gắn kết. Phản ứng kháng thể phân tử chống tinh trùng (HACA) ở người này được phát hiện ở 40 phần trăm bệnh nhân khi sử dụng Infliximab một mình. Cho dù nó làm giảm hiệu quả lâm sàng không được biết đến.

Trong nỗ lực giảm đáp ứng của HACA và có thể kéo dài thời gian mang lại lợi ích lâm sàng, Infliximab được dùng với liều 1, 3 và 10 mg / kg kết hợp với methotrexate liều thấp (7, 5 mg / tuần) (MTX). Mặc dù chính quyền MTX dường như có ít ảnh hưởng đến đáp ứng lâm sàng cao điểm, nhưng nó đã kéo dài thời gian đáp ứng trong hầu hết các trường hợp.

Sự phát triển của đáp ứng HACA có liên quan nghịch với liều dùng: 53% bệnh nhân nhận được 1 mg / kg kháng thể đã phát triển, so với 21% bệnh nhân nhận 3 mg / kg và bảy% ở những người nhận 10 mg / kg. Methotrexate đồng thời giảm đáp ứng xuống 15, 7 và 0 phần trăm, tương ứng, trong ba nhóm điều trị.

Đ2E7:

Đây là một kháng thể đơn dòng IgG1 chống TNFa tái tổ hợp hoàn toàn ở người.

Sau đây là kết quả của các thử nghiệm lâm sàng:

Trong bốn tuần, thử nghiệm mù đôi, dùng giả dược có kiểm soát; truyền tĩnh mạch đơn 0, 5 đến 10 mg / kg được tiêm cho 120 bệnh nhân mắc RA chịu lửa. Sử dụng Điểm hoạt động của bệnh (DAS), sự cải thiện đã đạt được ở 78 phần trăm bệnh nhân nhận được 10 mg / kg D2E7 so với 19 phần trăm bệnh nhân được truyền thuốc giả dược. Điều trị nói chung được dung nạp tốt.

Các nghiên cứu nhãn mở về truyền tĩnh mạch lặp đi lặp lại trong khoảng thời gian khoảng 2, 5 tuần cho thấy việc duy trì hiệu quả. Một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, có đối chứng giả dược, thử nghiệm ngẫu nhiên về tiêm dưới da hàng tuần của D2E7 (0, 5 mg / kg) ở 24 bệnh nhân - với RA cũng cho thấy sự cải thiện. Sử dụng tiêu chí ACR-20, tỷ lệ đáp ứng 67% sau 12 tuần được quan sát thấy ở nhóm điều trị tích cực so với đáp ứng giả dược là 18% sau 3 tuần.

Thuốc đối kháng thụ thể Interleukin-1:

Tác dụng chủ vận của lL-1 được điều chỉnh một phần bởi chất đối kháng thụ thể lL-1 tự nhiên (IL-1ra). Nó liên kết với thụ thể IL-1 bề mặt tế bào với ái lực lớn nhưng thiếu hoạt động kích hoạt thụ thể. IL-1ra được phát hành chủ yếu bởi các tế bào đơn nhân và đại thực bào mô. Interleukin 1-ra ức chế sản xuất tuyến tiền liệt bởi các tế bào hoạt dịch và tế bào sụn và sản xuất metallicoproteinase ma trận bằng các tế bào hoạt dịch hoạt hóa và tế bào sụn khớp.

Hiệu quả của IL-1ra trong RA đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm đa trung tâm 24 tuần đối chứng giả dược đối với 472 bệnh nhân mắc RA hoạt động. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận một trong bốn phương pháp điều trị: IL-1ra với liều 30, 75 hoặc 150 mg / ngày (tự tiêm dưới da) hoặc giả dược.

Phản ứng tại chỗ tiêm thoáng qua là tác dụng phụ thường gặp nhất được báo cáo, dẫn đến tỷ lệ rút năm phần trăm ở nhóm dùng liều cao. Nhiễm trùng nghiêm trọng phát triển ở năm bệnh nhân trong nhóm dùng liều cao so với một giả dược được sử dụng.

Một cách tiếp cận như vậy liên quan đến việc loại bỏ synovium khỏi khớp của bệnh nhân đang chờ thay thế toàn bộ khớp, truyền nó với gen IL-1ra và cấy lại nó tại thời điểm thay khớp. Ở ba bệnh nhân, quy trình được dung nạp tốt và biểu hiện của gen chuyển đã được ghi nhận. Các nghiên cứu sâu hơn hiện đang được tiến hành.

Thuốc đối kháng IL-6:

Tăng mức chất lỏng hoạt dịch tương quan với hoạt động bệnh ở RA. Nồng độ IL-6 lưu hành, nhưng không phải TNFα hay IL-1β, tăng ở trẻ em mắc bệnh thiếu niên hệ thống RA.A murine anti IL-6 m san được dùng cho bệnh nhân RA trong nghiên cứu nhãn mở giai đoạn 1 với lợi ích lâm sàng.

Nó đã được lưu ý rằng việc sử dụng các kháng thể này có thể dẫn đến sự hình thành các phức hợp miễn dịch, làm tăng đáng kể thời gian bán hủy của cytokine. Quan sát này có thể hạn chế sử dụng phương pháp này trên lâm sàng.

Các cytokine ức chế:

Interleukin-4:

Trong một vài mô hình động vật tự miễn dịch, việc sử dụng lL-4, một cytokine ức chế, đã cải thiện bệnh lâm sàng. Trong một nghiên cứu gần đây, việc sản xuất các cytokine tiền viêm (TNFa và IL-1β) và PGE2 bởi các nhà nghiên cứu hoạt dịch RA đã giảm rõ rệt khi được truyền adenovirus biểu hiện IL-4. Tuy nhiên, các nghiên cứu sơ bộ ở người bị RA đã không chứng minh được lợi ích lâm sàng đáng kể. Các nghiên cứu sâu hơn đang được tiến hành.

Interleukin-10:

IL-10 là một chất ức chế nội sinh trong các mô của bệnh nhân RA. Nồng độ IL-10 tăng trong dịch huyết thanh và hoạt dịch của bệnh nhân ILA và biểu hiện IL-10 mRNA được tăng lên trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi và tế bào dịch khớp của bệnh nhân RA.

Việc bổ sung các kháng thể đơn dòng trung hòa vào IL-10 trong nuôi cấy tế bào RA dẫn đến tăng nồng độ interferon, TNFa, IL-1b và GM-CSF. Một thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, giả dược kiểm soát giả dược hàng ngày, IL-10 tái tổ hợp tiêm dưới da được bắt đầu ở những bệnh nhân mắc RA.

Xu hướng cải thiện đã được quan sát, chủ yếu với liều 5 -ggg% / kg. Các tác dụng phụ bao gồm giảm tiểu cầu phụ thuộc liều nhẹ có thể đảo ngược và thiếu máu. Các nghiên cứu sâu hơn, bao gồm cả sự kết hợp giữa IL-10 với MTX, đã được lên kế hoạch.

Thao tác và tự miễn dịch Cytokine:

Việc điều khiển mạng lưới cytokine của cơ thể bằng các phương pháp phân tử đã được tìm thấy có liên quan đến các hiện tượng tự miễn dịch.

Các ví dụ bao gồm:

1. Sự phát triển của kháng thể kháng DNA đã được báo cáo ở 15% bệnh nhân được điều trị bằng chất đối kháng TNF-α (thụ thể hòa tan và kháng thể đơn dòng). Cho đến nay, số lượng các trường hợp điều trị liên quan đến SLE vẫn còn ít và các tự kháng thể không tồn tại một khi liệu pháp được rút lại.

2. Việc sử dụng IFN-y có liên quan đến sự phát triển của kháng thể kháng nhân ở bệnh nhân RA, cũng như gây ra hoặc làm trầm trọng thêm bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) ở những người mắc RA và rối loạn myeloproliferative.

3. Sau khi điều trị bằng IFN-α, tỷ lệ viêm tuyến giáp, RA và SLE tăng lên đã được báo cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh ác tính hoặc nhiễm viêm gan C mãn tính.

Phân tử bám dính:

Liên quan đến các tế bào T, có bằng chứng cho thấy sự tương tác giữa kháng nguyên chức năng bạch cầu-1 (LFA-1) và phân tử bám dính giữa các tế bào-1 (ICAM-1) tương ứng đóng vai trò. Không có sự khác biệt thống kê giữa liều cao và liều thấp, và chế độ hàng tháng và mỗi tháng khác.

Tác dụng phụ:

Kháng thể DNA sợi đôi chống xảy ra ở 7 bệnh nhân (8%); một bệnh nhân đã phát triển các biểu hiện lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Tổng cộng, ba trường hợp SLE và sáu trường hợp rối loạn tế bào lympho đã được mô tả sau khi điều trị bằng thuốc này, ở những bệnh nhân mắc bệnh Crohn và RA.34-36Với sự xuất hiện của u lympho, sự đóng góp của các yếu tố khác như tác nhân gây độc tế bào, bệnh tiềm ẩn, vv không thể được loại trừ.

Cho dù nó làm giảm hiệu quả lâm sàng không được biết đến. Trong nỗ lực giảm đáp ứng của HACA và có thể kéo dài thời gian mang lại lợi ích lâm sàng, Infliximab được dùng với liều 1, 3 và 10 mg / kg kết hợp với methotrexate liều thấp (7, 5 mg / tuần) (MTX) .38 Mặc dù MTX quản trị dường như có ít ảnh hưởng đến đáp ứng lâm sàng cao điểm, nó kéo dài thời gian đáp ứng trong hầu hết các trường hợp.

Đ2E7:

Đây là một kháng thể IgG1 tái tổ hợp hoàn toàn ở người (kháng thể đơn dòng).

Sau đây là kết quả của các thử nghiệm lâm sàng:

Trong bốn tuần, thử nghiệm mù đôi, dùng giả dược có kiểm soát giả dược, truyền tĩnh mạch đơn 0, 5 đến 10 mg / kg được dùng cho 120 bệnh nhân mắc RA39 chịu nhiệt. Sử dụng Điểm hoạt động của bệnh (DAS), sự cải thiện đã đạt được ở 78 phần trăm bệnh nhân nhận được 10 mg / kg D2E7 so với 19 phần trăm bệnh nhân được truyền thuốc giả dược. Điều trị nói chung được dung nạp tốt. Các nghiên cứu nhãn mở về truyền tĩnh mạch lặp đi lặp lại trong khoảng thời gian khoảng 2, 5 tuần cho thấy việc duy trì hiệu quả.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, có đối chứng giả dược, thử nghiệm ngẫu nhiên về việc tiêm dưới da hàng tuần của D2E7 (0, 5 mg / kg) ở 24 bệnh nhân mắc RA cũng cho thấy sự cải thiện. Sử dụng tiêu chí ACR-20, tỷ lệ đáp ứng 67% sau 12 tuần được quan sát thấy ở nhóm điều trị tích cực so với đáp ứng giả dược là 18% sau 3 tuần.

Thuốc đối kháng thụ thể Interleukin-1:

Tác dụng chủ vận của IL-1 được điều chỉnh một phần bởi chất đối kháng thụ thể IL-1 tự nhiên (IL-1ra). Nó liên kết với thụ thể IL-1 bề mặt tế bào với ái lực lớn nhưng thiếu hoạt động kích hoạt thụ thể. IL-1ra được phát hành chủ yếu bởi các tế bào đơn nhân và đại thực bào mô. Interleukin 1-ra ức chế sản xuất tuyến tiền liệt bởi các tế bào hoạt dịch và tế bào sụn và sản xuất metallicoproteinase ma trận bằng các tế bào hoạt dịch hoạt hóa và tế bào sụn khớp.

Hiệu quả của IL-1ra trong RA được nghiên cứu trong một thử nghiệm đa trung tâm 24 tuần đối chứng giả dược đối với 472 bệnh nhân mắc RA.Patient được chọn ngẫu nhiên để nhận một trong bốn phương pháp điều trị: IL-1ra với liều 30, 75 hoặc 150 mg / ngày (tự tiêm dưới da), hoặc giả dược.

Sử dụng tiêu chí ACR-20, đã có sự cải thiện đáng kể ở nhóm dùng liều cao (43 so với 27% đối với giả dược). Vào tuần thứ 24, sự tiến triển X quang chậm lại đáng kể với điều trị tích cực được xác định bằng điểm số Larsen nối tiếp. Phản ứng tại chỗ tiêm thoáng qua là tác dụng phụ thường gặp nhất được báo cáo, dẫn đến tỷ lệ rút năm phần trăm ở nhóm dùng liều cao. Nhiễm trùng nghiêm trọng phát triển ở năm bệnh nhân trong nhóm dùng liều cao so với một giả dược được sử dụng.

Trong mô hình chuột bị viêm khớp do collagen, sự khởi phát của bệnh đã được bãi bỏ bằng cách truyền các nguyên bào sợi synovium đầu gối với gen IL-1ra. Liệu pháp gen sử dụng cấu trúc retrovirus mã hóa IL-1ra ở người đang được tiến hành ở bệnh nhân RA. Một cách tiếp cận như vậy liên quan đến việc loại bỏ synovium khỏi khớp của bệnh nhân đang chờ thay thế toàn bộ khớp, truyền nó với gen IL-1ra và cấy lại nó tại thời điểm thay khớp. Ở ba bệnh nhân, quy trình được dung nạp tốt và biểu hiện của gen chuyển đã được ghi nhận.48 nghiên cứu hiện đang được tiến hành.

Thuốc đối kháng IL-6:

Nồng độ chất lỏng hoạt dịch tăng lên tương quan với hoạt động của bệnh ở RA.50 Mức lưu hành IL-6, nhưng không phải TNFα hoặc IL-1β, tăng ở trẻ em mắc bệnh thiếu niên hệ thống RA.51 Một loại thuốc chống chuột IL-6 mEP được dùng cho bệnh nhân RA trong một nghiên cứu nhãn mở giai đoạn 1 với lợi ích lâm sàng. Nó đã được lưu ý rằng việc sử dụng các kháng thể này có thể dẫn đến sự hình thành các phức hợp miễn dịch làm tăng đáng kể thời gian bán hủy của cytokine.53 quan sát này có thể hạn chế sử dụng phương pháp này trên lâm sàng.

Các cytokine ức chế:

Interleukin-4:

Trong một vài mô hình tự miễn dịch động vật, việc sử dụng IL-4, một cytokine ức chế, đã cải thiện bệnh lâm sàng.54, 55 Trong một nghiên cứu gần đây, việc sản xuất các cytokine gây viêm (TNFa và IL-1β) và PGE2 của RA Các chất giải thích hoạt dịch đã giảm rõ rệt khi được truyền adenovirus biểu hiện IL-4.56 Tuy nhiên, các nghiên cứu sơ bộ ở người bị RA đã không chứng minh được lợi ích lâm sàng đáng kể. Các nghiên cứu sâu hơn đang được tiến hành.

Interleukin-10:

IL-10 là một chất ức chế nội sinh trong các mô của bệnh nhân có nồng độ RA.57 IL-10 được tăng trong dịch huyết thanh và hoạt dịch của bệnh nhân RA, và biểu hiện IL-10 mRNA được tăng lên trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi và tế bào dịch khớp. Bệnh nhân RA.58, 59 Bổ sung các kháng thể đơn dòng trung hòa vào IL-10 trong nuôi cấy tế bào RA dẫn đến tăng nồng độ interferon, TNFa, IL-1b và GM-CSF.

Một thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, giả dược kiểm soát giả dược hàng ngày, IL-10 tái tổ hợp tiêm dưới da được bắt đầu ở những bệnh nhân mắc RA.60 Xu hướng cải thiện đã được quan sát, chủ yếu với liều 5 Hg / kg. Các tác dụng phụ bao gồm giảm tiểu cầu phụ thuộc liều nhẹ có thể đảo ngược và thiếu máu. Các nghiên cứu sâu hơn, bao gồm cả sự kết hợp giữa IL-10 với MTX, đã được lên kế hoạch.

Thao tác và tự miễn dịch Cytokine:

Việc điều khiển mạng lưới cytokine của cơ thể bằng các phương pháp phân tử đã được tìm thấy có liên quan đến hiện tượng tự miễn

Các ví dụ bao gồm:

3. Sau khi điều trị bằng IFN-a, tỷ lệ viêm tuyến giáp, RA và SLE tăng lên đã được báo cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh ác tính hoặc nhiễm viêm gan C mãn tính.62.

Phân tử bám dính:

Các phân tử kết dính tế bào biểu hiện trên các tế bào nội mô xác định sự di chuyển của bạch cầu ra khỏi khoang nội mạch nhờ khả năng liên kết các phối tử của chúng hiện diện trên bề mặt của bạch cầu. Liên quan đến các tế bào T, có bằng chứng cho thấy sự tương tác giữa kháng nguyên chức năng bạch cầu-1 (LFA-1) và phân tử bám dính giữa các tế bào-1 (ICAM-1) đóng vai trò trong sự di chuyển của chúng. Trong một nghiên cứu nhãn mở, 32 bệnh nhân mắc RA được điều trị bằng các liều kháng thể đơn dòng kháng ICAM-1 khác nhau.

50% bệnh nhân dùng kháng thể liều cao cho thấy sự cải thiện. Các tác dụng phụ bao gồm sốt, nhức đầu, buồn nôn, nôn và nổi mẩn da. Phản ứng chống chuột của con người là phổ biến. Cùng một nhóm đã tiến hành một thử nghiệm khác, bao gồm 10 bệnh nhân mắc RA sớm hoặc không rõ ràng.

Một tiêm truyền đã được đưa ra trong 5 ngày sau đó 7 bệnh nhân cho thấy phản ứng vừa phải để đánh dấu trong một lần theo dõi. Phản ứng được duy trì trong 2 tháng trong 5 và hơn 7 tháng ở 3 bệnh nhân trong số 10. Bệnh nhân mắc RA sớm và không rõ ràng có vẻ đáp ứng tốt hơn so với những người bị RA lâu năm và hung hăng. Lặp lại quá trình chống ICAM-1 ở 8 bệnh nhân mắc RA hoạt động gây ra tác dụng phụ gợi ý hình thành phức hợp miễn dịch. Hiệu quả lâm sàng cũng giảm do trung hòa gây ra bởi kháng thể đối với kháng thể đơn dòng Murine.

Kháng nguyên giả định (Dung nạp miệng):

Vì collagen II được coi là một trong những kháng nguyên tự động giả định, collagen gà đã được dùng bằng đường uống cho bệnh nhân RA trong một thử nghiệm kiểm soát giả dược trong nỗ lực tạo ra sự dung nạp với collagen II. Bốn liều khác nhau đã được sử dụng: 20/100/500/2500 mg mỗi ngày trong 6 tháng. Sự cải thiện đáng kể đã được ghi nhận với liều tối thiểu và sự hiện diện của kháng thể đối với collagen II ở mức cơ bản là dự đoán đáp ứng. Ít nhất 2 thử nghiệm khác về collagen uống ở RA đã không cho thấy bất kỳ lợi ích nào.

Phần kết luận:

Cho đến nay, chỉ có các phương pháp ngăn chặn hoạt động của TNF-a đã được chứng minh là hữu ích trong điều trị RA hoạt động. Khi kết hợp với methotrexate, lợi ích bổ sung được quan sát. Infliximab và etanercept có vẻ hiệu quả và đắt đỏ như nhau (2, 5 đến 3 lakh mỗi năm).

Hiện tại, việc sử dụng các tác nhân sinh học này sẽ được giới hạn cho những bệnh nhân mắc RA là một phần hoặc không đáp ứng với liều tối ưu của DMARD thông thường. Một số ít trường hợp mắc bệnh lymphoproliferative và SLE đã phát triển sau khi điều trị bằng thuốc đối kháng TNF-a. Ý nghĩa thực sự của những con số này sẽ chỉ được xác định sau khi sử dụng lâm sàng rộng rãi. Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để đánh giá liệu việc điều trị có thể làm chậm đáng kể tiến triển X quang của bệnh hay không.