Sốt rét kháng thuốc: Tình hình hiện tại và chiến lược quản lý

Sốt rét kháng thuốc: Tình hình hiện tại và chiến lược quản lý!

bởi

SP Kalra, N Naithani, Rajat Kumar!

Giới thiệu:

500 trăm triệu người sống ở vùng sốt rét lưu hành. Có 300 - 500 triệu ca sốt rét mới hàng năm. Mỗi năm có 1, 5 - 2, 7 triệu ca tử vong do sốt rét trên toàn cầu. 200 - 300 trẻ em chết mỗi giờ. Từ năm 1981 đến 1996, đã có 20 - 40 triệu ca tử vong do sốt rét đơn thuần so với 2 triệu ca tử vong do nhiễm HIV. Đây là nguyên nhân gây tử vong phổ biến thứ hai do các bệnh truyền nhiễm, lao là phổ biến nhất.

Theo Báo cáo Khảo sát của NMEP (1995), 'Sốt rét Plasmodium falciparum (Pf) trung bình quốc gia đã tăng lên 34, 5% so với 9, 34% vào năm 1972. Tỷ lệ mắc Plasmodium vivax (Pv) là 60 - 70%, nhiễm trùng hỗn hợp 4 - 8% và Pf 30 - 45%.

Các hội chứng sốt rét phức tạp như sốt rét não chiếm 2 - 5% các trường hợp. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở sốt rét chủ yếu là do kháng thuốc Pf trong bối cảnh Ấn Độ ám chỉ đến sốt rét Pf kháng chloroquine. Tuy nhiên, khả năng kháng Pf đối với các thuốc chống sốt rét khác và kháng Pv đối với chloroquine cũng đang được báo cáo.

Kháng thuốc:

WHO (1967) đã định nghĩa 'Kháng thuốc' là 'khả năng sống sót của ký sinh trùng và / hoặc nhân lên mặc dù đã sử dụng và hấp thụ thuốc với liều lượng bằng hoặc cao hơn so với những gì thường được đề nghị nhưng trong giới hạn chịu đựng của đối tượng. '

Phân loại kháng chiến:

a. Nhạy cảm: Giải phóng hoàn toàn màng máu của ký sinh trùng vô tính trong vòng 6 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị mà không cần tái phát sau đó trong vòng 28 ngày.

b. Kháng R-1: Giải phóng ký sinh trùng vô tính trong vòng 6 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị, sau đó là hồi quy trong vòng 28 ngày.

c. Kháng R-II: Giảm rõ rệt (> 75%) nhưng chưa hoàn toàn thanh thải ký sinh trùng vô tính trong vòng 6 ngày.

d. Kháng R-III: Giảm dưới 75% trong ký sinh trùng vô tính trong vòng 6 ngày.

Kháng Plasmodium:

Kháng thuốc chống sốt rét được quan sát lần đầu tiên vào năm 1910, khi kháng quinine được báo cáo từ Brazil. Vào năm 1948, proarchil đã thất bại trong việc thể hiện đáp ứng điều trị dự kiến ​​ở những bệnh nhân mắc bệnh sốt rét Pf và Pv từ Malaya. Các loại thuốc khác được báo cáo là kháng thuốc là pyrimethamine (từ Venezuela năm 1962), Mepacrine (từ Thái Lan và các nước châu Phi vào những năm 1980), Sulphadoxine -pyrimethamine (từ Thái Lan, Đông Nam Á, Nam Mỹ và Nam Phi vào những năm 1980) và Mefloquine từ Thái Lan, Miến Điện và Campuchia năm 1988).

Sự xuất hiện kháng kháng chloroquine của các chủng plasmodium đã bị nghi ngờ ở Thái Lan vào năm 1967 và được xác nhận ở sốt rét Pf ở Colombia vào năm 1969. Năm 1989, Rickmann KH et al đã báo cáo một chủng Plasmodium vivax kháng chloroquine từ Papua New Guinea. Sau đó Schwartz et al (1991) từ Indonesia và CN (1994) từ Mumbai cũng đã báo cáo các chủng tương tự.

Kháng thuốc ở Ấn Độ:

Kháng chloroquine, ở Ấn Độ lần đầu tiên được báo cáo từ khu vực Diphu của quận Karbi Anlong của Assam vào năm 1973. Năm 1974, một tiêu điểm kháng thuốc khác đã được phát hiện ở quận Nowgaon, cũng ở Assam. Sau đó, tình trạng kháng chloroquine lan rộng đã được báo cáo từ Assam, Arunachal Pradesh, Mizoram và Nagaland.

Những quan sát này đòi hỏi phải theo dõi độ nhạy của thuốc ở quy mô rộng hơn. Theo kế hoạch nghiên cứu hoạt động của Ban giám đốc NMEP, 13 nhóm đang theo dõi tình trạng nhạy cảm của Pf với chloroquine và các loại thuốc chống sốt rét khác từ năm 1978 trở đi. Một trong những đội này đang tiến hành thử nghiệm các loại thuốc thay thế. Từ năm 1978 đến cuối năm 1998, các đội này đã nghiên cứu các trường hợp -vivo 13, 614 P. falciparum.

Các nghiên cứu kháng thuốc in - vivo với sulfa -pyrimethamine đã cho thấy sự kháng thuốc đối với sự kết hợp thuốc này ở một tỷ lệ thấp ở các bang Đông Bắc, Tây Bengal, quận Kolar của Karnataka, Thành phố Bhopal của Madhya Pradesh và Tripura. Kháng in-vivo với quinine ở mức RI và RIII đã được báo cáo từ Sairang PHC của quận Lunglei ở Mizoram.

Các xét nghiệm in - vivo được tiến hành với sự kết hợp chloroquine, amodiaquine, sulfa-pyrimethamine, quinine và mefloquine. Sự đề kháng với mefloquine đã được quan sát thấy ở huyện Surat trong 26, 3% các chủng phân lập nhưng ở Đông Godavari, chỉ có một chủng được nghiên cứu và được tìm thấy kháng thuốc.

Thuốc chống sốt rét được sử dụng trong sốt rét kháng thuốc:

Một thuốc chống sốt rét lý tưởng nên có các đặc tính sau:

(a) Nó sẽ bị sốt nhanh (FCT) và thời gian thanh thải ký sinh trùng (PCT)

(b) Nó nên có hiệu quả như một liều duy nhất.

(c) Không có kháng thuốc chéo giữa các loại thuốc

(d) Nó phải rẻ.

(e) Nó sẽ có tối thiểu hoặc không có tác dụng phụ

(f) Nó nên an toàn trong thai kỳ và thời thơ ấu.

Quinine:

Quinine đã được sử dụng trong hơn ba thế kỷ. Nó hoạt động bằng cách can thiệp vào chức năng lysosomal và tổng hợp axit nucleic của ký sinh trùng. Các alcaloid cinchona có hoạt tính chống lại tất cả các loài sốt rét bao gồm các chủng Plasmodium falciparum (Pf) kháng chloroquine. Theo dõi ECG thường quy là không cần thiết, khi quinine được sử dụng ở những bệnh nhân có tim bình thường trước đây.

Tải liều là 20mg / kg muối quinine trong 300 ml nước dextrose, được truyền trong 4 giờ, và nên được sử dụng trong trường hợp nhiễm trùng nặng. Cách khác 5- 7 mg / kg muối có thể được cung cấp bằng bơm tiêm truyền trong 30 phút. Liều duy trì là 10mg / kg dùng tám giờ. Tổng thời gian điều trị bằng cả hai, đường tiêm và đường uống là 7 ngày.

Quinidin:

Quinidine hoạt động mạnh hơn quinine, nhưng cũng độc hại hơn và đắt tiền hơn. Quinidine có tác dụng gấp bốn lần đối với tim. Cần theo dõi điện tâm đồ để có thể giảm tốc độ truyền nếu khoảng thời gian điều chỉnh QT được kéo dài hơn 25% giá trị cơ bản. Tải liều là 10 mg / kg, dùng trong hơn 1 giờ.

Liều duy trì là 0, 02 mg / kg / phút theo dõi ECG trong tối đa 3 ngày. Thần kinh trung ương và hệ thống tim mạch nghiêm trọng ảnh hưởng độc hại trong điều trị chống sốt rét là rất hiếm. Quinidine không bao giờ nên được tiêm bằng cách tiêm bolus vì nó có thể dẫn đến hạ huyết áp gây tử vong.

Kết hợp Sulfonamide (500mg) và Pyrimethamine (25mg):

Điều này có hiệu quả chống lại Pf kháng thuốc. Sulfonamid hoạt động trên các dạng hồng cầu trong khi pyrimethamine hoạt động trên giai đoạn mô chính. Sulfonamid có ít hoặc rất không đáng kể trong các giai đoạn Pv vô tính. Liều là ba viên cùng một lúc (stat) ở người lớn. Tuy nhiên, tình trạng kháng thuốc này rất phổ biến. Maloprim là sự kết hợp của dapsone (100mg) và pyrimethamine (25mg). Tuy nhiên, nó được chỉ định sử dụng trong Pf kháng thuốc đối với thuốc này cũng phổ biến.

Mefloquine:

Mefloquine là một hợp chất tổng hợp liên quan đến Quinine. Nó tạo thành phức hợp độc hại với heme tự do làm hỏng màng ký sinh trùng. Nó được chỉ định để điều trị dự phòng và điều trị P. falciparum kháng thuốc. Liều lượng (theo khuyến nghị của WHO) là 15 mg / kg. Trường hợp liều vượt quá 1.000 mg, nên dùng hai lần chia cách nhau 8 giờ. Thời gian giải phóng mặt bằng (FCT) là 64 giờ. Nó nên được tránh ở những bệnh nhân dùng thuốc chẹn beta, trong khi mang thai, và ở những bệnh nhân động kinh và tâm thần. Tuy nhiên, có những báo cáo trong tài liệu về sự an toàn của nó trong thai kỳ.

Halofanterine:

Halofanterine hoạt động mạnh hơn mefloquine. Nó không có hành động chống lại hypnozoites. Tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống của nó là kém và thay đổi. Liều là 500 mg mỗi 6 giờ trong 3 liều. Nó được chỉ định ở những bệnh nhân có khoảng QT kéo dài bất thường. Nó không nên được trưng bày để điều trị hồi quy sớm (trong vòng 28 ngày) sau khi điều trị bằng mefloquine, vì nó làm tăng tác dụng phụ của tim và thần kinh trung ương. Nó được chống chỉ định trong khi mang thai và cho con bú.

Thuốc artemisinin (Qinghaosu):

Các dẫn xuất của nó là tác dụng nhanh nhất trong tất cả các loại thuốc chống sốt rét. Chúng tập trung ở RBC ký sinh, nơi chúng tạo ra các gốc tự do làm hỏng màng ký sinh. Họ có FCT ngắn nhất, 30, 08 giờ và PCT là 40, 32 giờ trong tất cả các loại thuốc chống sốt rét. Bốn hợp chất đã được sử dụng là artemisinin, artesucky, artemether và arteether.

Artesucky mạnh gấp 20 - 100 lần so với artemether. Thuốc artemisinin và nó; các dẫn xuất có hiệu quả chống lại tất cả các fofms nội hồng cầu. Tác dụng chống ký sinh trùng trên các dạng vòng trẻ hơn ngăn chúng phát triển thành các dạng gây bệnh trưởng thành hơn. Chúng có tác dụng ngắn và do đó không hữu ích cho điều trị dự phòng. Chúng cũng không hiệu quả đối với các giao tử và hypnozoites.

Liều lượng như được đề cập dưới đây:

a. Artemether: Một liều tải 3, 2 mg / kg IM vào ngày đầu tiên, tiếp theo là 1, 6 mg / kg IM từ ngày 2 - 5.

b. Artesucky: 1 mg / kg (hai liều) IM / IV trong khoảng thời gian từ 4 - 6 giờ vào ngày đầu tiên, tiếp theo là 1, mg / kg mỗi ngày một lần trong 5 ngày.

c. Arteether: Liều IM OD sâu 150 mg chỉ trong 3 ngày ở người lớn.

d. Artmisinin: 10 mg / kg IV hai lần một ngày vào ngày đầu tiên sau đó là 10 mg / kg IV OD vào ngày 2 - 5.

Không nên dùng liều tải nếu Quinine / Quinidine đã được dùng trong 25 giờ trước đó hoặc Mefloquine đã được sử dụng trong 7 ngày trước đó. Artesucky là tác dụng nhanh nhất của các hợp chất có sẵn. Thuốc đạn của thuốc artemisinin hiện có sẵn và có hiệu quả như thuốc tiêm. Trong hai nghiên cứu so sánh gần đây, điều trị bằng nội soi cơ bắp tăng tốc độ thanh thải ký sinh trùng nhưng thời gian phục hồi kéo dài từ hôn mê (chỉ một chút), và không làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong, khi so sánh với quinine.

Kết quả xác nhận rằng artemether là một lựa chọn có thể chấp nhận và dung nạp tốt với quinine trong sốt rét nặng, nhưng một đánh giá cuối cùng liên quan đến tỷ lệ tử vong nên chờ đợi một quan điểm có hệ thống (phân tích tổng hợp) về những nghiên cứu gần đây. Sự an toàn của artemisinin và các dẫn xuất của nó đã không được thiết lập trong ba tháng đầu của thai kỳ.

Khuyến cáo của WHO đối với bệnh sốt rét JVIDR là bằng cách uống 40 viên nang trong tối thiểu ba ngày với một liều mefloquine duy nhất. Chiến lược này mang lại một phản ứng điều trị ban đầu nhanh chóng, trong khi bảo vệ các hợp chất artemether khỏi sự kháng thuốc, vì thuốc chống sốt rét khác sẽ loại bỏ ký sinh trùng còn sót lại.

Pyronaradine (Malaridine):

Nó được phát triển bởi học viện y học dự phòng Trung Quốc vào năm 1970. Nó ức chế sự thoái hóa huyết sắc tố của ký sinh trùng. Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên bên ngoài Trung Quốc đã được công bố trên Lancet (1996). FCT là 3 ngày và PCT là 4 ngày. Liều tổng cộng là 1, 2 gram, 0, 3 g IM hoặc IV, 2 liều cách nhau 8 giờ vào ngày đầu tiên và 0, 3 g OD vào ngày thứ hai và thứ ba.

Malarone:

Nó là sự kết hợp của Atovaquone (250mg) và Proarchil (100 mg). Nó được giới thiệu lần đầu tiên ở Úc vào năm 1998. Sự kết hợp này mang tính hiệp đồng và rất hiệu quả. Liều dùng là 4 viên mỗi ngày trong 3 ngày.

Desferoxamine:

Nó chelate sắt. Nó tăng cường giải phóng mặt bằng của P. falciparum. Khi sử dụng một mình, tỷ lệ hồi quy cao. Nó có thể được kết hợp với quinine. Nó tăng tốc độ kích thích ở bệnh nhân sốt rét não.

Bulaquine:

Nó là một sản phẩm nghiên cứu của CDRI Lucknow. Nó hoạt động trên giai đoạn mô Pv dai dẳng và đang được khuyến cáo để chữa trị triệt để. Liều là 25 mg mỗi ngày một lần trong 5 ngày.

Etaquine:

Nó là một primaquine tác dụng dài mới được phát triển như ma túy. Nó có thể sớm có sẵn để chữa trị triệt để. Các thuốc chống sốt rét khác bao gồm tetracycline, doxycycline, clindamycin, mepacrine, erythromycin, benflumentol, hydroxypipraquine, trioxanes, tetraoxan, peroxit và azithromycin.

Sốt rét kháng đa thuốc:

Các loại thuốc được khuyến cáo sử dụng là mefloquine, Halofanterine và quinine với tetracycline. Một khóa học ba ngày của clindamycin với quinine đã chứng minh hiệu quả trong các lĩnh vực bệnh lưu hành nhưng có đủ bằng chứng về hiệu quả của chúng ở những người không miễn dịch.

Thuốc kháng ngược:

Thuốc chẹn kênh canxi như nifedepine và verapamil, hợp chất ba vòng và thuốc chẹn thụ thể H ₁ như cyproheptadine có thể khắc phục hiệu quả tình trạng kháng chloroquine. Penfluridol đảo ngược kháng mefloquine. Tuy nhiên, không có thử nghiệm lâm sàng để chứng minh công dụng thực tế của các loại thuốc này cho mục đích đã nêu.

Mang thai và sốt rét:

Mang thai làm giảm khả năng miễn dịch với bệnh sốt rét. Sốt rét nặng là phổ biến hơn dẫn đến tử vong thai nhi và mẹ cao. Hạ đường huyết là một biến chứng phổ biến và đáng sợ và cần được theo dõi chặt chẽ. Hầu hết các loại thuốc nên tránh trong ba tháng đầu. Trong trường hợp cuộc sống của người mẹ đang bị đe dọa, bất kỳ loại thuốc nào cũng có thể được sử dụng và chấm dứt thai kỳ. Các loại thuốc an toàn trong thai kỳ bao gồm chloroquine, quinine và proarinil.

Cũng có bằng chứng cho thấy mefloquine an toàn trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba. Sulfadoxine-pyrimethamine chỉ an toàn trong tam cá nguyệt thứ hai vì nó có thể làm kết tủa kernicterus nếu được sử dụng trong tam cá nguyệt thứ ba. Thuốc chống chỉ định bao gồm primaquine và Halofanterine.

Liệu pháp hỗ trợ và điều trị các biến chứng:

Các biểu hiện lâm sàng của sốt rét nặng phụ thuộc vào tuổi. Hạ đường huyết, co giật và thiếu máu nặng tương đối phổ biến hơn ở trẻ em. Suy thận cấp, vàng da và phù phổi là phổ biến hơn ở người lớn. Sốt rét não, sốc và nhiễm toan, có thể chấm dứt khi ngừng hô hấp, có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi. Người lớn dễ bị quá tải chất lỏng và phù phổi không do tim, nhưng mất nước và giảm thể tích góp phần hạ huyết áp và sốc (đặc biệt ở trẻ em) và có thể đẩy nhanh ARF phát sinh do hoại tử ống cấp tính hoặc ATN (đặc biệt ở người lớn).

Sau khi hydrat hóa lại, CVP nên được duy trì ở mức xấp xỉ 5 cm nước (áp lực tắc động mạch phổi, dưới 15 mm Hg). Khi ARF dị hóa tăng phát triển cùng với các bằng chứng khác về rối loạn chức năng cơ quan quan trọng, việc chạy thận phải được bắt đầu ngay lập tức.

Hạ đường huyết xảy ra ở khoảng 8% người lớn và 25% trẻ em, nên truyền dịch duy trì 5 đến 10% glucose cho tất cả bệnh nhân. Tỷ lệ co giật dao động từ hơn 80 phần trăm ở trẻ sơ sinh đến dưới 20 phần trăm ở người lớn. Động kinh nên được điều trị kịp thời bằng IV diazepam. '' Hemolysisis lan rộng và thiếu máu phát triển nhanh chóng. Máu nên được truyền máu nếu hematocrit giảm xuống dưới 20%. Truyền máu tươi là tốt hơn, đặc biệt nếu có chảy máu rõ rệt do DIC hoặc loét căng thẳng.

Truyền máu trao đổi nên được bắt đầu khi nhiễm ký sinh trùng vượt quá 15%. Nó cũng có thể được xem xét cho ký sinh trùng từ 5 đến 15 phần trăm, khi có các dấu hiệu tiên lượng xấu khác. Nhiễm trùng do vi khuẩn là phổ biến và có thể dẫn đến nhiễm trùng máu. Điều này nên được điều trị bằng kháng sinh thích hợp cùng với điều chỉnh huyết động.

Quản lý phức tạp P. Falciparum:

Trong trường hợp kháng với các thuốc trên và trong sốt rét Pf nặng và phức tạp, quinine di-hydrochloride được dùng trong 7 ngày. Phụ nữ mang thai được quản lý với IV quinine với liều lượng thích hợp. Nó không gây sảy thai ở liều khuyến cáo.

Sử dụng thuốc chống sốt rét mới của Chuyên gia y tế đã đăng ký:

Mefloquine cho các trường hợp Pf kháng chỉ với giai đoạn vòng (không phải là giao tử đơn thuần) sẽ được cấp theo đơn thuốc bởi một chuyên gia y tế đã đăng ký đủ điều kiện được hỗ trợ bởi báo cáo trong phòng thí nghiệm từ một nhà ký sinh trùng có trình độ. Thuốc artemisinin và các dẫn xuất của nó chỉ ở dạng tiêm (để ngăn chặn việc lạm dụng nó) chỉ có sẵn trong các khu vực Pf của các nhóm kháng thuốc đối với các trường hợp Pf nghiêm trọng và phức tạp. Cần theo dõi cẩn thận việc phân phối và ngay cả những người hành nghề y có trình độ và đăng ký nên tránh sử dụng bừa bãi các loại thuốc này.

Điều trị dự phòng:

Những người di cư tạm thời bao gồm khách du lịch đến các khu vực lưu hành và phụ nữ mang thai sống trong các khu vực lưu hành sốt rét cao là những ứng cử viên để điều trị dự phòng.

Phác đồ:

Khu vực không có kháng chloroquine:

Liều tải chloroquine 10 mg / kg và 5mg / kg trong khoảng thời gian hàng tuần, không quá ba năm.

Khu vực kháng chloroquine:

Cloroquine 5mg / kg mỗi tuần với Proarchil 1, 5 mg / kg mỗi ngày. Điều trị dự phòng sẽ được bắt đầu một tuần trước khi đến các vùng lưu hành sốt rét, cho du khách và trong tam cá nguyệt thứ hai cho phụ nữ mang thai. Nó nên được tiếp tục cho đến một tháng sau khi sinh trong trường hợp mang thai hoặc ở trong một khu vực lưu hành và kết thúc với một quá trình điều trị triệt để.

Mục tiêu mới của hóa trị liệu:

Theo quan điểm về khả năng của sốt rét, ký sinh trùng phát triển đề kháng với các loại thuốc có sẵn, có một yêu cầu cấp thiết là phải phát triển các loại thuốc chống sốt rét mới và mạnh.

Một số loại thuốc có khả năng được giới thiệu trong tương lai gần là: -

a. WR-33063 (9 - phenanthrene methanol), đã chữa khỏi 80% tình nguyện viên với các chủng MDR.

b. WR-30090 (liên quan đến WR - 33063), đã chữa khỏi 90% tình nguyện viên.

c. Malarial Protease, cần thiết cho sự vỡ và tái xâm lấn hồng cầu của merozoite và cho sự thoái hóa của hemoglobin bởi trophozoit trong hồng cầu. Các chất ức chế protease aspartic và cysteine ​​có tác dụng hiệp đồng trong việc ức chế sự phát triển của ký sinh trùng sốt rét nuôi cấy và có thể cung cấp chế độ hóa trị liệu hiệu quả nhất.

d. WR - 238, 605, một loại 8-amino-quinoline mới có hoạt tính mạnh gấp mười lần so với thuốc hạ huyết áp so với primaquine và cũng có hoạt tính phân liệt máu. Thử nghiệm giai đoạn I đã được đưa ra.

Phần kết luận:

Nó sẽ đòi hỏi nhiều hơn là chỉ phát triển các loại thuốc chống sốt rét mới để chống lại mối đe dọa của bệnh sốt rét toàn cầu. Một nỗ lực đa hướng hướng đến kiểm soát véc tơ, ngăn ngừa lây truyền và phát hiện sớm và điều trị kịp thời sẽ được yêu cầu để đạt được ngay cả một mối quan hệ kiểm soát.

Tuy nhiên, phát triển thuốc sẽ luôn là một thành phần quan trọng trong nỗ lực này nhằm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do căn bệnh này. Kháng thuốc sẽ tiếp tục là một vấn đề cho tương lai. Không có khả năng một loại thuốc chống sốt rét lý tưởng không có khả năng kháng thuốc sẽ được sản xuất. Sử dụng có trách nhiệm các loại thuốc mới là điều cần thiết, nếu chúng không bị tổn hại về mặt lâm sàng như chloroquine ngày nay.