2 con đường kích hoạt bổ sung khác nhau
Nhiều thành phần bổ sung trong lưu thông là không hoạt động chức năng. Kích hoạt một thành phần bổ sung dẫn đến kích hoạt thành phần bổ sung thứ hai.
Thành phần thứ hai được kích hoạt hoạt động trên thành phần bổ sung thứ ba; việc kích hoạt các thành phần bổ sung khác tiếp tục theo cách thức liên tiếp này. Do đó, việc kích hoạt hệ thống bổ sung xảy ra thông qua thời trang giống như thác liên tiếp (ví dụ: sắp xếp 9 viên đá cạnh nhau và đẩy viên đá đầu tiên. Viên đá thứ nhất rơi xuống viên đá thứ 2 và đẩy viên đá thứ hai rơi xuống. Viên đá thứ hai rơi xuống viên đá thứ ba đá, lần lượt rơi vào viên đá thứ 4, và cứ thế cho đến khi viên đá thứ 9 cuối cùng rơi xuống.) (Hình 10.1).
Hình 10, 1 A đến C: Một ví dụ để mô tả thời trang giống như tầng của kích hoạt bổ sung.
(A) Chín viên đá được sắp xếp cạnh nhau. (B) Viên đá đầu tiên được đẩy và nó rơi xuống và đẩy viên đá thứ hai. (C) Sự sụp đổ của viên đá đầu tiên cuối cùng dẫn đến sự sụp đổ của viên đá thứ chín cuối cùng
Kích hoạt bổ sung xảy ra thông qua hai con đường khác nhau:
tôi. Con đường kích hoạt bổ sung được phát hiện đầu tiên được gọi là con đường cổ điển của kích hoạt bổ sung.
ii. Con đường kích hoạt bổ sung được phát hiện sau này được gọi là con đường thay thế kích hoạt bổ sung. Các cơ chế bắt đầu kích hoạt của hai con đường này là khác nhau. Tuy nhiên, cả hai con đường dẫn đến sự phân cắt của thành phần bổ sung 3 (C3). C3 là phổ biến cho cả hai con đường và các sự kiện xảy ra sau sự phân tách của C3 là tương tự trong cả hai con đường.
1. Kích hoạt bổ sung con đường cổ điển:
Liên kết kháng thể với kháng nguyên trong lưu thông hoặc kháng nguyên trên tế bào đích (như vi khuẩn) bắt đầu kích hoạt con đường bổ sung cổ điển (Hình 10.2). Liên kết các kháng thể với các kháng nguyên làm lộ ra các vị trí gắn C1q trên vùng Fc của các phân tử kháng thể. CI thành phần bổ sung được tạo thành từ 3 protein được chỉ định là C1q, C1r và Clqr2S2. Phần C1q (của CI) liên kết với các vị trí gắn C1q trên kháng thể gắn kháng nguyên.
↓
Liên kết của C1q với kháng thể gây ra một sự thay đổi về hình dạng trong C1r. Sự thay đổi về hình dạng làm cho C1r thành một enzyme hoạt động, được chỉ định là C1r.
Các cir cắt C1s. Các C1 bị phân cắt trở thành một enzyme hoạt động được thiết kế C1.
↓
Lần lượt các C1 tách hai thành phần bổ sung là C4 và C2.
tôi. C4 được phân tách thành các mảnh C4a và C4b. Đoạn C4b gắn vào bề mặt tế bào vi sinh vật.
ii. Thành phần C2 gắn vào C4b. Thành phần C2 được gắn vào C4b được phân tách thành các đoạn C2a và C2b bằng C1. Đoạn C2b khuếch tán đi để lại phức hợp C4b2a trên bề mặt tế bào vi sinh vật.
↓
Phức hợp C4b2a tác động lên C3 và tách C3 thành các mảnh C3a và C3b. (Vì phức hợp C4b2a phân cắt C3, phức hợp C4b2a còn được gọi là C3 convertase.)
↓
Đoạn C3b liên kết với C4b2a khô cằn tạo thành phức hợp C4b2a3b. (Một số đoạn C3b liên kết bề mặt tế bào đích và hoạt động như opsonin để thực bào của tế bào đích.
↓
Phức hợp C4b2a3b tách C5 thành C5a và C5b. (Kể từ khi C4b2a3b tách ra C5, phức hợp C4b2a3b được gọi là convertase con đường cổ điển C5.) Đoạn C5b liên kết với bề mặt của vi khuẩn.
↓
C6 liên kết với C5b và tạo thành phức hợp C5b6.
↓
C7 liên kết với C5b6 và tạo thành phức hợp C5b67. Vùng kỵ nước của phức hợp C5b67 liên kết với phospholipid của màng tế bào vi sinh vật và phức hợp C5b67 được đưa vào màng tế bào vi khuẩn.
↓
C8 liên kết với C5b67 và tạo thành phức hợp C5b678. Phức hợp C5b678 tạo ra một lỗ nhỏ (đường kính 10-A) trong màng tế bào vi sinh vật.
↓
Nhiều phân tử (10 đến 17 phân tử) của C9 liên kết với một C5b678 để tạo thành phức hợp C5b6789 (n). Phức hợp C5b6789 (n) còn được gọi là phức hợp tấn công màng (MAC). Phức hợp MAC làm tăng kích thước lỗ chân lông lên 70-100 A trên màng tế bào vi sinh vật (Hình 10.3). Nhiều MAC được hình thành trong quá trình kích hoạt bổ sung và mỗi MAC có khả năng đục một lỗ trên màng tế bào (Hình 10.4). Do áp suất thẩm thấu cao bên trong tế bào vi sinh vật, nước từ bên ngoài xâm nhập vào vi khuẩn. Do đó, các tế bào vi khuẩn phồng lên và vỡ ra (tức là các vi khuẩn lyses).
Hình 10.3: Phức tạp tấn công màng .
Phức hợp C5b6789 (n) được hình thành bằng cách kích hoạt bổ sung cũng được gọi là phức hợp tấn công màng (MAC). MAC là một hình trụ giống như sản phẩm và nó đục một lỗ trên màng tế bào. Thông qua hình trụ như chất lỏng lỗ và các phân tử chảy vào và ra khỏi tế bào, dẫn đến cái chết của tế bào
Do đó, việc kích hoạt con đường bổ sung cổ điển bằng kháng thể gắn kháng nguyên dẫn đến việc ly giải tế bào vi khuẩn biểu hiện kháng nguyên. Vì con đường cổ điển được bắt đầu bằng kháng thể, con đường cổ điển đóng một vai trò trong các phản ứng miễn dịch thu được. Trong trường hợp không có kháng thể đặc hiệu chống lại vi khuẩn (xâm nhập vào cơ thể), con đường bổ sung cổ điển sẽ không được kích hoạt (mặc dù tất cả các thành phần bổ sung cần có đều có trong cơ thể).
Các mảnh bổ sung khác (như C4a, C3a và C5a) được hình thành trong quá trình kích hoạt bổ sung có nhiều chức năng quan trọng và chúng được mô tả sau (Bảng 10.2).
Con đường thay thế kích hoạt bổ sung:
Trái ngược với con đường bổ sung cổ điển, con đường bổ sung thay thế không yêu cầu kháng thể chống lại các kháng nguyên để bắt đầu kích hoạt bổ sung. Điều này ngụ ý rằng con đường thay thế được kích hoạt ngay cả trong lần xâm nhập đầu tiên của kháng nguyên. Nói cách khác, con đường thay thế được kích hoạt trong một phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Con đường bổ sung thay thế đóng vai trò phòng thủ quan trọng chống lại vi khuẩn ngay khi vi khuẩn xâm nhập vào vật chủ.
C3, yếu tố B, yếu tố D và thích hợp là bốn protein huyết thanh liên quan đến việc bắt đầu kích hoạt con đường bổ sung thay thế (Hình 10.5; Bảng 10.3).
Phân tử C3 có liên kết thioester không ổn định. Do tính chất không ổn định của thioester liên kết với C3 trong máu tự nhiên thủy phân thành C3a và C3b. Nếu một vi khuẩn xảy ra ở gần vị trí hình thành C3b, thì mảnh C3b bám vào bề mặt tế bào vi sinh vật.
↓
Yếu tố B liên kết với C3b trên bề mặt vi khuẩn.
↓
Yếu tố D tác động enzyme lên yếu tố B ràng buộc C3b để tạo ra hai mảnh, mảnh Ba và mảnh Bb. Đoạn Ba khuếch tán ra xa và phức hợp C3bBb được hình thành. Phức hợp C3bBb chỉ có thời gian bán hủy chỉ 5 phút. Nhưng liên kết với một loại protein huyết thanh khác có tên là orthdin kéo dài thời gian bán hủy của C3bBb đến 30 phút.
↓
Phức hợp C3bBb tách một phân tử C3 khác để tạo ra các mảnh C3a và C3b. (Phức hợp C3bBb được gọi là con đường thay thế C3 convertase.) Đoạn C3b liên kết với C3bBb và tạo thành phức hợp C3bBb3b.
↓
Phức hợp C3bBb3b tách C5 thành C5a và C5b (và do đó, C3bBb3b được gọi là chuyển đổi đường dẫn thay thế C5). Các bước kích hoạt bổ sung tiếp theo tương tự như các bước trong lộ trình kích hoạt bổ sung cổ điển.
C6 liên kết với C5b và tạo thành phức hợp C5b6.
↓
C7 liên kết với C5b6 và tạo thành phức hợp C5b67.
↓
C8 liên kết với C5b67 và tạo thành phức hợp C5b678.
↓
Nhiều phân tử của C9 liên kết với C5b678 và tạo thành phức hợp C5b6789 (n) (phức hợp tấn công màng). Các cuộc tấn công màng phức tạp đục lỗ trên thành tế bào vi khuẩn và dẫn đến ly giải vi sinh vật.
Khuếch đại các bước kích hoạt bổ sung:
Các thành phần bổ sung trong máu ở trạng thái không hoạt động chức năng. Một số thành phần bổ sung là proenzyme. Khi proenzyme được phân tách thành hai mảnh, một trong những mảnh đó có được hoạt động của enzyme.
Mỗi phân tử enzyme hình thành ở mọi giai đoạn kích hoạt bổ sung hoạt động trên nhiều phân tử của thành phần bổ sung tiếp theo, dẫn đến việc kích hoạt nhiều thành phần bổ sung. Do đó, số lượng các thành phần bổ sung được kích hoạt ở mỗi bước tăng gấp nhiều lần để tạo ra số lượng lớn các phức hợp tấn công màng và các mảnh bổ sung khác, (ví dụ, một phân tử convertase C3 đơn có thể tác động lên 200 phân tử C3 và tạo ra 200 phân đoạn C3b.) kích hoạt bổ sung ở các bước khác nhau giúp chủ nhà tạo ra một phòng thủ bổ sung qua trung gian hiệu quả.
Kích hoạt phi miễn dịch của con đường bổ sung cổ điển:
Thông thường, việc kích hoạt con đường bổ sung cổ điển được bắt đầu bằng sự gắn kết của C1q với kháng thể đã gắn với kháng nguyên (nghĩa là sự khởi đầu của con đường kích hoạt bổ sung cổ điển là dựa trên miễn dịch). Tuy nhiên, kích hoạt con đường bổ sung cổ điển cũng có thể được bắt đầu bằng các phương tiện phi miễn dịch.
tôi. Một số vi khuẩn (như Esch.coli và một số chủng Salmonella) và vi rút (như virut Para cúm và HIV) liên kết trực tiếp với Clq và bắt đầu kích hoạt bổ sung. Việc kích hoạt không miễn dịch của con đường cổ điển này có thể hữu ích cho vật chủ a) hành động chống lại vi khuẩn như một phản ứng miễn dịch bẩm sinh và b) hành động chống lại vi khuẩn ngay cả trước khi kháng thể liên kết với vi khuẩn.
ii. Các tinh thể urate, nội độc tố vi khuẩn và heparin cũng có thể không bắt đầu miễn dịch kích hoạt con đường cổ điển.
2. Lectin Con đường kích hoạt bổ sung:
Gần đây, một con đường kích hoạt bổ sung thứ ba được gọi là "con đường kích hoạt bổ sung" đã được mô tả. Lectin là protein liên kết với carbohydrate. Các bước của con đường giảng dạy tương tự như con đường cổ điển ngoại trừ việc con đường trình diễn không cần kháng thể để bắt đầu kích hoạt bổ sung.
Mannose ràng buộc giảng dạy (MBL) là một protein giai đoạn cấp tính được tạo ra trong các phản ứng viêm cấp tính. MBL có cấu trúc tương tự như của C1q. Hai phân tử khác được gọi là protease serine liên quan đến MBL 1 và 2 (MASP-1 và MASP-2) có liên quan đến việc kích hoạt MBL của hệ thống bổ sung. Các protease serine liên quan đến MBL và MBL được cho là hoạt động như C1q, C1r và C1 của con đường bổ sung cổ điển.
MBL liên kết với các phân tử carbohydrate trên bề mặt tế bào vi khuẩn.
↓
Sau đó, protease serine liên quan đến MBL 1 và 2 được kích hoạt, dẫn đến sự phân tách của C4 và C2.
↓
Các bước tiếp theo tương tự như các bước kích hoạt bổ sung cổ điển.
Tuy nhiên, nhiều chi tiết về con đường giảng dạy vẫn chưa được biết đến. Vì con đường Lutin không yêu cầu các phân tử kháng thể cụ thể để kích hoạt, nên có ý kiến cho rằng con đường kích hoạt bổ sung có thể là một trong những cơ chế bảo vệ bẩm sinh quan trọng. MBL nhận ra một loạt các vi khuẩn, vi rút, nấm và ký sinh trùng có ý nghĩa lâm sàng.
Đột biến trong gen MBL được biết là dẫn đến nồng độ MBL trong huyết tương dưới mức tối ưu, hoặc thiếu MBL. Do các hành động chồng chéo của nhiều cơ chế miễn dịch khác, nồng độ MBL thấp thường không gây ra các triệu chứng lâm sàng ở những người có khả năng miễn dịch. Nhưng thiếu MBL là một yếu tố nguy cơ đáng kể đối với nhiễm trùng ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch (như bệnh nhân ung thư khi hóa trị liệu).
