Tình trạng hiện tại của các tác nhân chống huyết khối trong đột quỵ

Tình trạng hiện tại của các tác nhân chống huyết khối trong đột quỵ của Manjari Tripathi!

Giới thiệu:

Đột quỵ vẫn là một trong những nguyên nhân chính làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trong dân số. Với sự tiến hóa của trị liệu trong đột quỵ chống huyết khối đang ngày càng được sử dụng bởi các bác sĩ lâm sàng. Điều này là với sự hợp lý của một vai trò được đề xuất trong việc ngăn chặn sự lan truyền của huyết khối động mạch và huyết khối tái phát hoặc tái thuyên tắc từ nguồn động mạch tim hoặc đầu gần. Các thử nghiệm lâm sàng đã đánh giá hiệu quả của các thuốc chống huyết khối khác nhau và hiệu quả đã được chứng minh chỉ được thấy trong một vài tình huống lâm sàng.

Heparin và Heparinoids:

Heparin không phân đoạn là nguyên nhân chính của việc chống đông máu trong nhiều thập kỷ. Nó là một hỗn hợp không đồng nhất của các chuỗi polysacarit có trọng lượng phân tử từ khoảng 3000 đến 30, 000. Nó hoạt động bằng cách tạo phức với thuốc chống Thrombin III và ức chế huyết khối và yếu tố Xa. Nó cũng hoạt động theo cơ chế độc lập chống thrombin III thông qua cofactor II và bằng cách ức chế kích hoạt yếu tố V và VIII.

Heparin phân tử thấp (LMWH) được điều chế bằng phương pháp khử polyme hóa học hoặc enzyme của heparin không phân đoạn. Yếu tố bất hoạt của LMWH Xa mạnh hơn thrombin. Trong khi, heparin không phân đoạn có tỷ lệ chống Xa / chống IIa là 1: 1, của LMWH thay đổi từ 2: 1 đến 4: 1. LMWH có ảnh hưởng không đáng kể đến APTT; do đó không cần giám sát. Cũng bởi vì thời gian bán hủy dài hơn, một lần liều hàng ngày là đủ.

Do sự gắn kết LMWH với protein huyết tương ít hơn nên chúng có khả dụng sinh học có thể dự đoán được so với heparin không phân đoạn; LMWH sản xuất giảm tiểu cầu và loãng xương tối thiểu. Các LMWH khác nhau có các đặc tính dược động học và dược lực học khác nhau. Do đó, mỗi LMWH phải được nghiên cứu riêng trong các tình huống lâm sàng khác nhau. Hiện tại không có thử nghiệm lâm sàng trực tiếp so sánh các LMWH khác nhau.

Heparinoids là hỗn hợp của glycosaminoglycan với trọng lượng phân tử trung bình là 8500 phân lập từ niêm mạc ruột lợn. Hoạt tính chống Xa được cho là do thành phần heparan sulphate, có ái lực cao với antithrombin III. Daneparoid (ORG 10172) là một heparinoid đã được thử trong đột quỵ.

Heparin trong đột quỵ cấp tính:

Heparin không phân đoạn đã được sử dụng trong tiêm tĩnh mạch để ngăn ngừa tiến triển đột quỵ ở Hoa Kỳ với lý do nó có thể ngăn chặn sự mở rộng của cục máu đông. Tuy nhiên, cho đến nay, chỉ có một thử nghiệm tiến cứu đã phân tích hiệu quả của heparin tiêm tĩnh mạch trong đột quỵ cấp tính. Trong cơn gió kép này, thử nghiệm kiểm soát giả dược, 225 bệnh nhân bị đột quỵ do huyết khối cấp tính xảy ra trong 48 giờ trước đó, trong đó thâm hụt đã ổn định trong ít nhất 1 giờ nhận được heparin IV trong 7 ngày. 26, 6% trong nhóm heparin so với 24, 3% ở nhóm giả dược được cải thiện sau 7 ngày.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê quan sát giữa hai nhóm. Điều này không hỗ trợ việc sử dụng I / V heparin trong đột quỵ cấp tính. Thử nghiệm Đột quỵ Quốc tế (1ST), là một thử nghiệm mở ngẫu nhiên lớn, có triển vọng, đã thu nhận 19435 bệnh nhân trong vòng 48 giờ kể từ khi khởi phát đột quỵ. Bệnh nhân được chia thành các nhóm 3 x 2 thiết kế giai thừa. Một nửa đã nhận được heparin trong khi nửa còn lại thì không.

Nhóm heparin được chia thành hai nhóm tiếp nhận 12500-5000 đơn vị hHCin tiêm dưới da (SC) hai lần một ngày. Bệnh nhân được đánh giá sau 14 ngày 6 tháng. Đầu CT không được coi là bắt buộc khi nhập cảnh. Kết cục chính được đánh giá là tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào trong vòng 14 ngày hoặc tử vong / phụ thuộc sau 6 tháng. Các kết quả được tóm tắt trong bảng IA & IB.

Theo kết quả của IST, heparin không ảnh hưởng đáng kể đến tử vong sau 14 ngày và tử vong hoặc phụ thuộc sau 6 tháng sử dụng một trong hai chế độ. Việc giảm đột quỵ do thiếu máu cục bộ đã được bù đắp bằng sự gia tăng tương đối của đột quỵ xuất huyết với heparin. Ngoài ra trong thực hành lâm sàng thông thường, liều heparin có thể không vượt quá 5000 đơn vị tiêm dưới da hai lần mỗi ngày.

LMWH sau đó đã được đánh giá trong 2 thử nghiệm đột quỵ cấp tính, thử nghiệm FISS và FISS-bis. Thử nghiệm FISS là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, thu nhận 312 bệnh nhân trong vòng 48 giờ kể từ khi bắt đầu đột quỵ.

Có 3 nhánh điều trị, nadroparin (fraxiparine) 4100 Đơn vị SC hai lần mỗi ngày, nadroparin 4100 U SC mỗi ngày một lần và dùng giả dược trong 10 ngày. Kết cục chính là tử vong hoặc phụ thuộc vào các hoạt động hàng ngày lúc 6 tháng. Các kết quả được tóm tắt trong bảng 2.

Theo điều tra thử nghiệm của FISS, LMWH được tìm thấy là hữu ích trong việc giảm tử vong hoặc phụ thuộc vào 6 tháng sau đột quỵ. Nadroparin vượt trội hơn so với giả dược khi được dùng với liều 4100 đơn vị chống Xa hai lần mỗi ngày trong 10 ngày vì cứ 5 bệnh nhân được điều trị, 1 trường hợp tử vong hoặc phụ thuộc là tránh được. Tuy nhiên, đã có những chỉ trích liên quan đến việc lựa chọn kết quả chính vì không có kết quả có ý nghĩa thống kê nào được nhìn thấy ở 10 ngày và 3 tháng giữa các nhóm.

Thử nghiệm FISS-bis sau đó đã bác bỏ kết quả của thử nghiệm FISS. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, giả dược mù đôi kiểm soát t> f 766 bệnh nhân trong đó 516 bệnh nhân nhận được nadroparin và 250 người dùng giả dược trong vòng 24 giờ sau đột quỵ, các biện pháp kết quả chính là tử vong hoặc chỉ số Barthel <85 (phụ thuộc) sau 6 tháng. Các kết quả được đề cập trong bảng 3.

Sự khác biệt giữa các nhóm liên quan đến hiệu quả là không có ý nghĩa thống kê thông qua nguy cơ biến chứng xuất huyết tăng lên khi dùng LMWH liều cao. Heparinoids đã được nghiên cứu như một phương thức điều trị trong nghiên cứu TOAST TOAST là một thử nghiệm đa trung tâm mù đôi được kiểm soát ngẫu nhiên với 1275 bệnh nhân nhập ngũ trong vòng 24 giờ sau khi đột quỵ. Danaparoid đã được tiêm bolus IV sau đó truyền trong 7 ngày để duy trì hoạt động chống Xa ở mức 0, 6 .0, 8 U / ml.

Thử nghiệm không cho thấy sự khác biệt đáng kể về kết quả thuận lợi sau 3 tháng mặc dù có tỷ lệ xuất huyết lớn cao hơn (p <0, 005). Trong phân tích phân nhóm, bệnh nhân bị xơ vữa động mạch lớn có kết quả thuận lợi (p = 0, 02), tuy nhiên, các con số rất nhỏ để đưa ra bất kỳ kết luận chắc chắn nào.

Xem xét tỷ lệ đột quỵ thiếu máu cục bộ tái phát thấp trong các nhóm đối chứng của các thử nghiệm trên, dao động từ 0, 6 đến 2, 2% mỗi tuần, cùng với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong liên quan đến heparin, không nên sử dụng heparin thường quy trong đột quỵ cấp tính.

Trong một phân tích tổng hợp của tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát LMWH và heparinoids, đã giảm đáng kể tử vong và tàn tật kết hợp và tăng không đáng kể trong trường hợp tử vong và xuất huyết nội sọ có triệu chứng. Trên cơ sở, bằng chứng này, LMWH không nên được sử dụng thường xuyên ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ. Tuy nhiên, quyết định cuối cùng thuộc về bác sĩ điều trị.

Huyết khối tĩnh mạch sâu trong Đột quỵ và Heparin:

Nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) trong đột quỵ là 20-75 phần trăm và ở chi liệt, nó dao động từ 60-75 phần trăm. Heparin không phân đoạn đã được đánh giá trong việc ngăn ngừa DVT ở bệnh nhân đột quỵ, trong đó người ta đã tìm thấy nó làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc DVT. LMWH cũng có hiệu quả trong việc giảm DVT và thuyên tắc huyết khối phổi ở bệnh nhân đột quỵ trong thử nghiệm FISS-bis cũng như phân tích tổng hợp tiếp theo. Trên thực tế, đây là chỉ định duy nhất cho thấy heparin được khuyến cáo trong điều trị đột quỵ cấp tính.

Thuốc chống đông đường uống trong phòng ngừa đột quỵ:

Ở những bệnh nhân bị đột quỵ không do tim mạch, thử nghiệm ngẫu nhiên duy nhất về chống đông máu miệng cường độ cao (để duy trì chỉ số 3 đến 4, 5) so với aspirin 30 mg mỗi ngày đã dừng sớm do tăng tỷ lệ xuất huyết bao gồm xuất huyết não.

Nghiên cứu ID WAS được tiến hành hồi cứu trên 151 bệnh nhân bị hẹp 50-99% động mạch nội sọ và so sánh warfarin với aspirin. Tỷ lệ các biến cố mạch máu lớn là 18, 1 trên 100 năm bệnh nhân dùng aspirin so với 8.4 trên 100 năm bệnh nhân đối với warfarin không có biến chứng tương ứng với 3 biến chứng xuất huyết lớn.

Nghiên cứu này cho thấy nguy cơ thuận lợi đối với tỷ lệ lợi ích của warfarin so với aspirin ở bệnh nhân hẹp động mạch não lớn có triệu chứng. Do đó, warfarin có thể có hiệu quả trong việc ngăn ngừa đột quỵ ở một số nhóm nhỏ nhất định với điều kiện chỉ số INR được giữ ở phía dưới. Điều này hiện đang được đánh giá trong nghiên cứu WARSS đang diễn ra (dữ liệu chưa có sẵn).

Đột quỵ tim mạch:

Đột quỵ tim mạch bao gồm 15 phần trăm của tất cả các đột quỵ. Dữ liệu tích lũy từ các nghiên cứu trước đây đã đề xuất rằng nguy cơ đột quỵ trong rung nhĩ (AF) là 6 lần nếu không có AF và nguy cơ này tăng lên 17 lần khi AF liên quan đến bệnh van tim.

Hiệu quả của thuốc chống đông đường uống dài hạn trong phòng ngừa, cả nguyên phát và thứ phát, đột quỵ ở bệnh nhân AF được chứng minh trong một số thử nghiệm. Trong thử nghiệm SPAF III, người ta đã phát hiện thêm rằng điều chỉnh liều warfarin để duy trì chỉ số mục tiêu là 2, 0-3, 0 làm giảm nhiều đột quỵ hơn so với kết hợp warfarin liều cố định cường độ thấp cộng với aspirin (tức là 5, 6% so với 1, 7%, p = 0, 0007).

Sự đồng thuận khác nhau liên quan đến việc sử dụng thuốc chống đông máu trong điều trị đột quỵ tim mạch. Trong rung nhĩ không do van tim, trong đó tỷ lệ tái phát đột quỵ trong 2 tuần đầu sau đột quỵ là 4-5% theo thống kê gần đây, có rất ít sự biện minh cho việc chống đông máu ngay lập tức do nguy cơ tái phát thấp và nguy cơ cao hơn biến đổi xuất huyết.

Trong rung nhĩ van tim, mặt khác, có 20-60%, nguy cơ tái phát đột quỵ trong 2 tuần đầu, phải xem xét chống đông sớm trong vòng 48 giờ. Trong các tình trạng tim khác, như ở bệnh nhân có van giả và nhồi máu cơ tim cấp, nên xem xét việc chống đông bằng heparin tiêm tĩnh mạch trong 72 giờ đầu sau đó là thuốc chống đông đường uống. Tuy nhiên, thuốc chống đông máu nên được giữ lại trong trường hợp nhồi máu xuất huyết và trong nhồi máu lớn với tác dụng hàng loạt.

Kết luận:

Có một cái nhìn tổng quan về tất cả các thông tin hiện có cho đến khi vai trò dữ liệu của thuốc chống đông máu và chống huyết khối trong đột quỵ không do tim mạch vẫn còn gây tranh cãi. Liên quan đến việc điều trị đột quỵ cấp tính, heparin cả thông thường và LMWH, vẫn chưa được tìm thấy thỏa đáng có lợi ích tích cực: tỷ lệ rủi ro.

Tuy nhiên, nó làm giảm đáng kể tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc huyết khối phổi ở chi liệt ở bệnh nhân đột quỵ và việc sử dụng nó có thể được khuyến cáo cho cùng ở bệnh nhân đột quỵ cấp tính. Trong đột quỵ tim, chống huyết khối và chống đông máu vẫn là lựa chọn điều trị để phòng ngừa cũng như điều trị đột quỵ cấp tính ngoại trừ điều trị đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim.