Làm thế nào bổ sung kích hoạt gây ra thiệt hại cho các tế bào chủ?

Kích hoạt bổ sung là một yêu cầu quan trọng trong một số phản ứng miễn dịch bẩm sinh và có được chống lại vi khuẩn xâm nhập vào vật chủ. Tuy nhiên, kích hoạt bổ sung cũng có thể gây ra thiệt hại cho các tế bào chủ.

Thiệt hại cho máy chủ bằng cách kích hoạt bổ sung:

tôi. Phức hợp tấn công màng được hình thành trong quá trình kích hoạt bổ sung có thể tiết ra không chỉ các vi khuẩn mà cả các tế bào chủ gần đó (và được gọi là sự phân ly độc lập của tế bào chủ).

ii. Các mảnh bổ sung được tạo ra trong quá trình kích hoạt bổ sung có nhiều chức năng trong các phản ứng viêm. Nhưng phản ứng viêm quá mức có nhiều tác dụng không mong muốn trên vật chủ.

Do đó, việc kích hoạt bổ sung phải được kiểm soát để chỉ các vi khuẩn bị ly giải và các tế bào chủ không bị ảnh hưởng bởi các kích hoạt bổ sung.

Ngăn ngừa thiệt hại cho máy chủ bằng cách kích hoạt bổ sung:

Kích hoạt bổ sung không xảy ra trong một bước duy nhất, nhưng nó xảy ra dưới dạng một loạt nhiều bước. Do đó, các cơ chế điều khiển có thể hoạt động ở các bước khác nhau của kích hoạt bổ sung. Can thiệp hoặc phòng ngừa ở bất kỳ bước kích hoạt bổ sung nào sẽ ngăn chặn các bước tiếp theo của kích hoạt bổ sung.

Nói chung, có hai cách kiểm soát kích hoạt bổ sung:

1. Nhiều mảnh và phức hợp bổ sung được hình thành trong quá trình kích hoạt bổ sung là cực kỳ bền bỉ và chúng trải qua quá trình bất hoạt tự phát nếu chúng không bám vào bề mặt tế bào đích.

tôi. Hoạt động chuyển đổi C3 của C3bBb chỉ có thời gian bán hủy chỉ 5 phút. (Tuy nhiên, việc liên kết thích hợp với C3bBb sẽ kéo dài thời gian bán hủy của hoạt động convertase C3 trong khoảng 30 phút nữa.)

ii. Đoạn C3b có chu kỳ bán rã 30-60 phút. Nếu C3b không phức tạp với C4b2a hoặc không liên kết với bề mặt tế bào đích, thì C3b phản ứng với nước để tạo thành một loài không hoạt động thay đổi về hình dạng, C3 (H ₂ O).

iii. Đoạn C5b cực kỳ không bền và bị bất hoạt trong vòng 2 phút nếu C5b không liên kết với C6.

2. Có một số protein gọi là protein điều hòa bổ sung. Các protein điều hòa này làm bất hoạt các mảnh bổ sung, do đó tác dụng của các mảnh bổ sung bị ngăn chặn (Bảng 10.4). Một số phân tử điều hòa bổ sung có trong máu và một số xảy ra dưới dạng phân tử bề mặt tế bào.

Quy định ở cấp độ bắt đầu kích hoạt bổ sung cổ điển:

Chất ức chế C1:

Chất ức chế C1 (C1INH) là một glycoprotein. C1INH liên kết với C1r và C1 và phân tách chúng khỏi phức hợp C1 dẫn đến việc ngăn chặn con đường cổ điển của kích hoạt bổ sung. (C1INH cũng hoạt động như một chất ức chế yếu tố Hageman được kích hoạt và tất cả các hệ thống enzyme được kích hoạt bởi các mảnh yếu tố Hageman.

Do đó, C1INH điều chỉnh các enzyme hình thành trong quá trình kích hoạt hệ thống hấp thụ kin, hệ thống đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết và con đường kích hoạt bổ sung cổ điển.) Thiếu C1INH xảy ra trong một tình trạng gọi là phù mạch di truyền.

Quy định ở cấp độ hội đồng của Convertase C3:

Trong cả ba con đường kích hoạt bổ sung, các phản ứng được xúc tác bởi enzyme convertase C3 là những sự kiện chính. Các enzyme convertase C3 khuếch đại kích hoạt bổ sung bằng cách tạo ra hàng trăm phân tử C3b.

Nhưng các phân tử C3b mới được tạo ra có thể làm hỏng các tế bào chủ theo bất kỳ cơ chế nào sau đây:

tôi. Các phân tử C3b có thể liên kết với màng tế bào chủ và sự tiếp tục kích hoạt bổ sung dẫn đến sự hình thành lỗ chân lông trên tế bào chủ bằng MAC.

ii. C3b có thể liên kết với màng tế bào chủ gần đó. Hoạt động opsonic của C3b có thể dẫn đến sự nhấn chìm tế bào chủ bởi các thực bào.

Do đó, kiểm soát kích hoạt bổ sung ở cấp độ convertase C3 là điều cần thiết cho máy chủ.

Các cơ chế sau đây bảo vệ các tế bào chủ khỏi các tác động gây hại không lường trước được của C3b:

iii. C3b trải qua quá trình thủy phân nhanh chóng, tự phát. Nếu các phân tử C3b không liên kết với màng tế bào trong một thời gian ngắn sau khi hình thành, hoạt động của C3b sẽ bị mất.

iv. Màng tế bào chủ có nhiều protein gọi là protein điều hòa chuyển đổi C3. Họ điều chỉnh hoạt động convertase C3. Ở người, tất cả các protein điều hòa chuyển đổi C3 được mã hóa bởi các gen tại một vị trí duy nhất trong nhiễm sắc thể 1 và được gọi là bộ điều chỉnh của cụm gen kích hoạt bổ sung (RCA).

Con đường cổ điển và giảng đường:

Ba protein RCA được đề cập dưới đây ngăn cản sự lắp ráp của C4b2a (bộ chuyển đổi C3 của con đường cổ điển).

tôi. Protein liên kết với C4b

ii. Bổ sung loại thụ thể l (CR1)

iii. Protein màng tế bào (MCP)

Ba protein này có chức năng tương tự nhau. Protein liên kết với C4b hoặc CR1 hoặc MCP liên kết với C4b và ngăn chặn sự liên kết của C2a với C4b. C4b liên kết với bất kỳ một trong ba protein này được tác động bởi một protein điều hòa khác gọi là yếu tố I. Yếu tố I phân tách C4b thành C4c và C4d (Hình 10.8). Do đó, C3 không được thực hiện và các bước kích hoạt bổ sung được ngăn chặn.

Con đường thay thế:

C3bBb là convertase C3 của con đường thay thế. Ngăn chặn sự lắp ráp của C3b với yếu tố B sẽ ngăn chặn sự hình thành của C3bBb trong các bước kích hoạt bổ sung tiếp theo.

Ba protein điều hòa bổ sung sau đây ngăn ngừa sự kết hợp của C3b với yếu tố B:

tôi. Bổ sung thụ thể loại 1 (CRI)

ii. Protein màng tế bào (MCP)

iii. Yếu tố H

CRI hoặc MCP hoặc yếu tố H liên kết với C3b và ngăn chặn sự liên kết của C3b với yếu tố B. Hơn nữa, một thành phần khác gọi là yếu tố I tách ra liên kết với C31 với MC1 hoặc MCP hoặc yếu tố H. Yếu tố I tiếp tục cắt iC3b thành C3c và C3dg (Hình 10.8).

Quy định ở cấp độ của Convertase C3:

Một số protein RCA có thể hoạt động trên convertase C3 được lắp ráp và phân tách hoạt động convertase. C2a từ C4b2a (C3 convertase của con đường cổ điển) và Bb từ C3bBb (C3 convertase của con đường thay thế) được phân tách bởi một số protein RCA. Sau khi phân tách C3 convertase, các bước kích hoạt bổ sung tiếp theo sẽ không xảy ra. Yếu tố kích hoạt phân rã (DAF) là một glycoprotein trên màng. DAF phân tách C3 convertase và ngăn ngừa tổn thương tế bào chủ.

Hình 10.8A và B: Quy định kích hoạt bổ sung theo yếu tố I.

. Sự phân tách của C4b hoặc C3b chặn các bước tiếp theo trong glycoprotein kích hoạt bổ sung trên màng tế bào. DAF phân tách C3 convertase và ngăn ngừa tổn thương tế bào chủ.

Quy định ở cấp độ phức tạp tấn công màng:

Bổ sung kích hoạt chống lại vi khuẩn dẫn đến sự hình thành các phức hợp tấn công màng. Ngoài các vi khuẩn, các phức hợp tấn công màng cũng có thể liên kết với các bề mặt tế bào chủ gần đó và dẫn đến ly giải tế bào chủ (được gọi là ly giải tế bào chủ của các tế bào chủ). Tuy nhiên, các tế bào chủ có một số cơ chế để chúng tự bảo vệ khỏi các tác động không mong muốn như vậy của các phức hợp tấn công màng.

tôi. Vitronectin (hoặc protein S) trong máu tương tác với vị trí gắn màng tế bào của phức hợp C5b67 và do đó ngăn chặn sự chèn phức hợp vào màng tế bào. Do đó, ly giải tế bào được ngăn chặn.

ii. Yếu tố hạn chế tương đồng: Yếu tố hạn chế tương đồng (HRF) là một protein có trên màng tế bào. HRF có thể liên kết với C5b67 và ngăn chặn sự hình thành và chèn phức hợp tấn công màng vào màng tế bào. Do đó, ly giải tế bào được ngăn chặn. Nhưng loại phòng ngừa này chỉ xảy ra nếu tế bào đích và các thành phần bổ sung là từ cùng một loài. Nếu các thành phần bổ sung và tế bào đích khác nhau (như đã thấy trong điều kiện thí nghiệm in vitro), sự hình thành phức hợp tấn công màng không được ngăn chặn. Do đó, yếu tố được gọi là yếu tố hạn chế tương đồng.

iii. Chất ức chế màng của ly giải phản ứng (CD59) là một protein màng tế bào khác. CD59 có hành động tương tự như của HRF. CD59 cũng hiển thị hạn chế tương đồng.