Tuyến ức (T) Tế bào lympho của tủy xương người - Giải thích (Có hình)
Tế bào lympho T phát triển từ các tế bào gốc tạo máu trong tủy xương. Các tế bào T tiền thân được giải phóng từ tủy xương vào lưu thông máu là các tế bào T chưa trưởng thành.
Các tế bào tiền thân sau đó nhập vào một cơ quan gọi là tuyến ức. Sự trưởng thành hơn nữa của các tế bào T xảy ra trong tuyến ức.
Các quần thể tế bào T (Tế bào Helper T và Tế bào T độc tế bào):
Trong số các tế bào T, có hai quần thể khác nhau về chức năng và mỗi quần thể có các điểm đánh dấu bề mặt riêng. Các quần thể tế bào T này còn được gọi là tập hợp tế bào T.
1. Các tế bào T biểu hiện các phân tử protein gọi là CD4 trên màng tế bào của chúng được gọi là tế bào T trợ giúp (tế bào T H / tế bào T CD4 + ; tế bào CD2 + CD3 + CD4 + CD8). Các tế bào T H thúc đẩy các chức năng miễn dịch của các loại tế bào khác như tế bào B, tế bào Tc và đại thực bào.
2. Các tế bào T biểu hiện các phân tử protein CD8 trên màng tế bào của chúng được gọi là tế bào lympho T gây độc tế bào hoặc tế bào lympho T tế bào (tế bào Tc hoặc CTL; CD2 + CD3 + CD8 + CD4 - tế bào). Tế bào Tc đóng vai trò quan trọng trong việc tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus, tế bào ung thư và tế bào của các cơ quan cấy ghép.
Hình 12.1:
Tế bào lympho T được sản xuất bởi các tế bào gốc tạo máu trong tủy xương. Tế bào lympho T được giải phóng từ tủy xương vào lưu thông không phải là tế bào lympho T trưởng thành và chúng được gọi là tế bào lympho T tiền thân. Các tế bào lympho T tiền thân xâm nhập vào tuyến ức, nơi sự phát triển tế bào lympho T được hoàn thành. Tế bào tiền thân T xâm nhập vào tuyến ức không biểu hiện các phân tử CD4 và CDS trên bề mặt tế bào của nó (và do đó được gọi là các tế bào âm tính kép; CD4 - CD8 - ).
Khi tế bào phát triển, cả hai phân tử CD4 và CDS xuất hiện trên bề mặt của nó (và do đó tế bào được gọi là tế bào dương tính kép; CD4 + CD8 + ). Khi tế bào phát triển hơn nữa, tế bào sẽ tắt biểu hiện phân tử CD4 hoặc CDS và biểu thị bất kỳ một phân tử nào trên bề mặt tế bào (và do đó được gọi là tế bào dương tính đơn; CD4 + CD8 - hoặc CD4 - CD8 + ). Các tế bào T đơn lẻ, trưởng thành được giải phóng từ tuyến ức vào tuần hoàn máu
Khoảng 70 phần trăm tế bào T ở người là tế bào helper T (còn gọi là tế bào C04 + T) và 25 phần trăm là tế bào T gây độc tế bào (còn gọi là tế bào CD8 + T). Khoảng 4 phần trăm tế bào T không biểu hiện cả phân tử CD4 và CDS trên màng tế bào của chúng. Những tế bào T CD4 + CD8 - T được gọi là tế bào lympho T âm tính kép. Chúng biểu hiện một dạng khác nhau của thụ thể tế bào T bao gồm các polypeptide và. Còn lại 1 phần trăm các tế bào T biểu hiện cả hai phân tử CD4 và CDS và được gọi là các tế bào T dương tính kép (CD4 + CD8 + ). Các chức năng của tế bào T dương tính kép và tế bào T âm tính kép không được biết đến.
Receptor tế bào T (TCR):
Sự thành công của các phản ứng miễn dịch phụ thuộc vào khả năng đáng chú ý của các tế bào lympho để nhận ra các kháng nguyên đã xâm nhập vào vật chủ. Các cách thức mà các tế bào T và tế bào B nhận ra các kháng nguyên là khác nhau. Tế bào lympho T không tự nhận ra kháng nguyên. Tế bào T cần sự giúp đỡ của một tế bào khác (gọi là tế bào trình bày kháng nguyên-APC) để trình bày kháng nguyên ở dạng phù hợp với tế bào T.
(Mặt khác, các tế bào B không yêu cầu các tế bào trình diện kháng nguyên trình bày kháng nguyên cho chúng. Các tế bào B liên kết trực tiếp với các kháng nguyên thông qua các thụ thể immunoglobulin bề mặt của chúng. Vô tình, chính tế bào B hoạt động như một APC để hỗ trợ tế bào T).
Thụ thể tế bào T (TCR) trên màng tế bào chất của tế bào T là một phức hợp của ít nhất tám chuỗi polypeptide (Hình 12.2). Các chuỗi polypeptide α và của TCR liên kết với peptide kháng nguyên được trình bày bởi APC. Sáu chuỗi polypeptide khác của TCR được gọi là phức hợp CD3. Phức hợp CD3 có liên quan đến sự truyền tín hiệu của sự kết hợp kháng nguyên TCR vào tế bào T. Các tín hiệu nội bào dẫn đến việc kích hoạt tế bào T.
Các chuỗi α và of của TCR là các chuỗi polypeptide xuyên màng được neo vào màng tế bào T. Mỗi chuỗi có ba vùng gọi là vùng ngoại bào, vùng màng tế bào và vùng nội bào (hay đuôi tế bào chất). Phần ngoại bào của mỗi chuỗi được gấp thành hai miền (tương tự như miền immunoglobulin) được gọi là miền biến và miền không đổi. Miền biến trong chuỗi được gọi là miền Vα và miền biến trong chuỗi P được gọi là miền Vβ.
Miền không đổi của chuỗi α được gọi là Ca và miền không đổi của chuỗi P được gọi là Cp. Tương tự như vùng biến đổi của phân tử immunoglobulin, vùng biến đổi của TCR có ba vùng siêu biến (tương đương với CDR trong kháng thể). Các chuỗi α và được kết nối với nhau bằng các liên kết disulfide giữa các chuỗi vùng không đổi của chúng.
Hình 12.2:
Thụ thể tế bào T. Thụ thể tế bào T trên tế bào T là một phức hợp gồm tám chuỗi polypeptide. Các phần ngoại bào của chuỗi α và được gấp lại thành các miền được gọi là miền biến (Vα và Vβ) và miền không đổi (Cα và Cβ).
Các miền biến trong chuỗi α và bind liên kết với phức hợp peptide kháng nguyên lớp II MHC trên tế bào trình diện kháng nguyên. 3 bộ polypeptide còn lại với nhau tạo thành phức hợp CD3. Có hai homodimers chuỗi ξξ (zeta), hai heterodimers chuỗi ma (gamma và epsilon), và hai heterodimers chuỗi e5 (epsilon và delta).
Các miền tế bào chất của chuỗi CDS chứa một hoặc nhiều mô-đun kích hoạt dựa trên thụ thể tyrosine (ITAM). Phức hợp CDS chuyển đổi sự công nhận kháng nguyên bằng chuỗi a và p thành tín hiệu xuyên màng
Thiết bị đầu cuối amino (tức là miền biến) của chuỗi α và of của TCR, liên kết với kháng nguyên là đa hình. Do đó, có một số lượng lớn các dạng chuỗi α và α khác nhau. Một lần nữa sự kết hợp khác nhau của chuỗi α và lead dẫn đến sự hình thành các TCR khác nhau. Mỗi TCR chỉ có thể liên kết với một kháng nguyên cụ thể. Vì có nhiều dạng TCR, hệ thống miễn dịch có TCR cho một số loại kháng nguyên khác nhau.
Phức hợp CDS bao gồm 3 cặp chuỗi polypeptide [(zeta) chuỗi đồng nhất, dị vòng chuỗi γɛ (gamma và epsilon), và dị vòng chuỗi e6 (epsilon và delta). Các đuôi tế bào chất dài của chuỗi CDS chứa một chuỗi chung, mô-đun kích hoạt dựa trên tyorine-tyrosine (IT AM). Trang web IT AM tương tác với dư lượng tyrosine và đóng vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu.
Kích hoạt tế bào T và chức năng tế bào T:
Hầu như bất kỳ tế bào nào trong cơ thể đều có thể hoạt động như tế bào trình diện kháng nguyên (APC) cho tế bào T. Tuy nhiên, một số loại tế bào (đại thực bào, tế bào đuôi gai, tế bào Langerhan và tế bào B) được áp dụng đặc biệt cho mục đích này và chúng được gọi là APC chuyên nghiệp.
Đoạn peptide kháng nguyên của vi khuẩn hoặc vi rút được tạo thành một phân tử protein trong APC được gọi là phân tử phức hợp tương hợp mô lớn (MHC). Phức hợp peptide phân tử-kháng nguyên MHC được vận chuyển đến màng tế bào và thể hiện trên màng tế bào của APC. TCR (trên tế bào T) liên kết với phức hợp peptide kháng nguyên MHC (trên bề mặt của APC) và liên kết này kích hoạt tế bào T.
tôi. Các tế bào Helper T được kích hoạt khi liên kết với phức hợp kháng nguyên MHC lớp II được trình bày bởi các APC chuyên nghiệp (như đại thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào B).
ii. Các tế bào T gây độc tế bào được kích hoạt khi liên kết với phức hợp kháng nguyên lớp I MHC được trình bày bởi các tế bào bị nhiễm virus hoặc tế bào ung thư.
Kích hoạt tế bào Helper T H :
Kích hoạt tế bào T của người trợ giúp cần ít nhất hai tín hiệu (Hình 12.3):
a. Sự gắn kết của thụ thể tế bào T (TCR) của tế bào T H với phức hợp kháng nguyên Il-class MHC (hiện diện trên APC) cung cấp tín hiệu đầu tiên:
tôi. Các chuỗi α và of của TCR (của tế bào T H ) liên kết với kháng nguyên trong phức hợp kháng nguyên lớp 11- MHC và
ii. Phân tử CD4 của tế bào T H liên kết với miền β 2 của phân tử MHC loại II.
b. Tín hiệu thứ hai (được gọi là tín hiệu đồng kích thích) được cho là được cung cấp bởi sự liên kết của một phân tử protein riêng biệt trên tế bào T H với một phân tử protein trên APC. CD28 là một phân tử protein bề mặt trên tế bào T H. B7 là một phân tử protein bề mặt trên APC. Liên kết giữa CD28 trên ô T H và B7 trên APC cung cấp tín hiệu thứ hai đến ô T H. Các protein bề mặt khác trên tế bào T H và APC cũng có thể làm trung gian cho sự đồng kích thích của tế bào T H.
Khi được kích hoạt bởi hai tín hiệu, tế bào T H bắt đầu tiết ra một cytokine có tên là interleukin-2 (IL-2) và cũng biểu hiện thụ thể lL-2 (1L-2R) trên bề mặt của nó. Các thụ thể lL-2 và lL-2 rất cần thiết cho sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào T H được kích hoạt. lL-2 được tiết ra bởi tế bào T H liên kết với thụ thể IL-2 của cùng một tế bào T H, nó tiết ra nó (một hiện tượng được gọi là hiệu ứng autocrine). Tế bào T được kích hoạt phân chia 2 đến 3 lần một ngày trong khoảng 4 đến 5 ngày, dẫn đến việc tạo ra một số lượng lớn các tế bào; một số tế bào con phân biệt thành tế bào T H của effector và một số khác biệt hóa thành tế bào T H bộ nhớ.
Các tế bào T H có vòng đời ngắn (vài ngày đến vài tuần). Các tế bào T H cũng hiển thị một số phân tử bề mặt khác trên bề mặt của chúng (chẳng hạn như các phân tử CD25, CD28, CD29, CD40L, MHC lớp II và các thụ thể transferritin). Các tế bào T H thường được cho là sống lâu hơn.
Figs 12.3A và B: Kích hoạt tế bào lympho Helper T.
(A) Liên kết giữa các phân tử bề mặt trên tế bào T H và APC trong quá trình kích hoạt tế bào T H. Các vùng biến đổi trong miền Vα và Vβ của chuỗi α và TC của TCR liên kết với phức hợp peptide kháng nguyên lớp II MHC do APC trình bày. Các chuỗi polypeptide của phức hợp CD3 chuyển đổi sự công nhận kháng nguyên bằng chuỗi α và into thành tín hiệu màng trans. Chuỗi CD4 của tế bào T H liên kết với miền β 2 của phân tử MHC loại II. Tín hiệu kích thích đồng để kích hoạt tế bào T H được cung cấp bởi sự liên kết của phân tử CD28 trên tế bào T H với phân tử B7 trên APC.
Ngoài các liên kết này, các phân tử bề mặt khác trên tế bào T H và APC cũng có thể tham gia kích hoạt tế bào T H. (B) Kích hoạt tế bào T H và interleukin-1. Các liên kết giữa tế bào T H và APC dẫn đến việc tiết ra IL-1 bởi APC. IL-1 hoạt động trên APC tiết IL-1 (được gọi là hiệu ứng autocrine) và trên tế bào T H gần đó (được gọi là hiệu ứng paracrine).
Hiệu ứng tự động của IL-1 dẫn đến tăng biểu hiện bề mặt của các phân tử MHC và phân tử bám dính trên APC. Tác dụng paracrine của IL-1 trên tế bào T H dẫn đến tăng biểu hiện thụ thể IL-2 trên tế bào T H và tăng tiết IL-2 bởi tế bào T H
Kích hoạt tế bào Interleukin-I và T H :
Sự tiếp xúc giữa các tế bào giữa tế bào T H và APC dẫn đến việc kích hoạt tế bào T H. Đồng thời, sự tiếp xúc giữa tế bào với tế bào cũng dẫn đến sự bài tiết một cytokine được gọi là interleukin-1 (IL-1) bởi APC. IL-1 dường như có hiệu ứng autocrine (trên APC tiết IL-1) và paracrine (trên các tế bào T H gần đó).
Hoạt động tự động của IL-1 làm tăng biểu hiện bề mặt của các phân tử MHC và các phân tử bám dính khác nhau trên APC, giúp tiếp xúc giữa các tế bào với tế bào APC và T H mạnh hơn . Do đó IL-1 giúp trình bày kháng nguyên tốt hơn cho tế bào T H. IL-1 cũng hoạt động trên tế bào T H gần đó và thúc đẩy sự tiết IL-2 và biểu hiện thụ thể IL-2 bởi tế bào T H. Do đó IL-1 cũng giúp tăng sinh tế bào T H được kích hoạt (Hình 12.3).
Hai cytokine khác, yếu tố hoại tử khối u (TNF) và interleukin-6 (IL-6) do APC tiết ra cũng phối hợp với IL-1 và giúp tăng sinh tế bào T H. [Do đó, sự tiếp xúc giữa tế bào giữa tế bào T H và APC có tác dụng hai chiều (tức là tế bào T H được kích hoạt bởi APC; đồng thời APC được tế bào T H tạo ra để tiết ra các cytokine như IL-1)].
Chức năng của các tế bào T H được kích hoạt:
Các tế bào T H tiết ra nhiều cytokine và các cytokine hoạt động trên nhiều loại tế bào.
Các cytokine của tế bào T H effector thực hiện các chức năng chính sau:
1. Kích hoạt và tăng sinh của các tế bào T C.
2. Giúp kích hoạt các tế bào B để tạo ra các tế bào plasma, tiết ra các kháng thể.
3. Điều chỉnh các hoạt động của đại thực bào đơn bào và các tế bào khác của hệ thống miễn dịch.
Tế bào lympho Virgin T H ở trạng thái nghỉ ngơi và khả năng tiết ra cytokine của chúng rất hạn chế. Liên kết của việc đặt lại tế bào T H với phức hợp kháng nguyên Il-class MHC trên APC bắt đầu kích hoạt tế bào T H. Tế bào T H được kích hoạt phân chia nhiều lần để tạo ra các tế bào T H hiệu ứng và các tế bào T H bộ nhớ. Các tế bào T H của effector có thể rơi vào bất kỳ một trong hai tập con được gọi là tập con T H l hoặc tập hợp con T H 2. Các cytokine được tạo ra bởi các tập con T H l và T H 2 là khác nhau và do đó chức năng miễn dịch của chúng cũng khác nhau.
Tế bào T H 1:
Các tế bào T H 1 tạo ra IL-2, interferon-gamma (IFNγ) và yếu tố hoại tử khối u P (TNPP) (Bảng 12.1).
tôi. Những lymphokine này kích hoạt các đại thực bào và các thực bào khác dẫn đến tăng sinh thực bào và tiêu diệt nội bào của các vi khuẩn bị nhấn chìm.
ii. IFNγ gây ra sự chuyển đổi lớp immunoglobulin của các tế bào B để tạo ra các lớp kháng thể IgGl. IgGl có thể liên kết mạnh với các thụ thể Fc (của IgG) trên các đại thực bào để quá trình quang hóa và tiêu diệt vi khuẩn nội bào sau đó của các đại thực bào được tăng cường.
iii. IL-2 được tiết ra bởi các tế bào T H giúp kích hoạt các tế bào T gây độc tế bào.
iv. Ngoài IL-2, tế bào T H còn tiết ra nhiều cytokine khác, hoạt động trên các tế bào B, đại thực bào và các loại tế bào khác.
Tế bào T H 2:
Các tế bào T H 2 tạo ra các cytokine thường tham gia vào các hoạt động chống lại ký sinh trùng lớn, đa bào như giun sán, quá lớn để bị đại thực bào nhấn chìm. Các tế bào T H l tiết ra interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL-5), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10) và inteleukin-13 (IL-13) (Bảng 12.1).
tôi. Các cytokine có nguồn gốc tế bào T H 2 thu hút các tế bào B, tế bào mast, basophils và bạch cầu ái toan và cũng thúc đẩy sự phát triển và biệt hóa của các tế bào này tại nơi có ký sinh trùng.
ii. lL-4 cũng thúc đẩy lớp tế bào B chuyển sang IgE. IgE kết hợp với các thụ thể Fc (của IgE) trên tế bào mast và bạch cầu ái toan và khiến các tế bào này giải phóng nội dung tế bào của chúng. Các nội dung tế bào được phát hành của tế bào mast và bạch cầu ái toan chống lại ký sinh trùng.
Kích hoạt tế bào độc tế bào:
Tế bào T độc tế bào T (T c ) hoặc tế bào lympho T tế bào (CTL) là tế bào T CD8 + và chúng đóng vai trò chính trong việc bảo vệ chống lại nhiễm virus. Các tế bào bị nhiễm virus có các kháng nguyên virus liên quan đến các phân tử MHC lớp I trên bề mặt tế bào bị nhiễm bệnh. Liên kết các tế bào T C với phức hợp kháng nguyên I-virus MHC trên màng tế bào của AFC bắt đầu kích hoạt T H. Kích hoạt tế bào T C đòi hỏi hai tín hiệu quan trọng (Hình 12.4).
Sự gắn kết TCR của tế bào T C với phức hợp kháng nguyên virus MHC lớp I trên bề mặt tế bào bị nhiễm virus cung cấp tín hiệu đầu tiên.
tôi. Các vùng biến đổi của chuỗi α và ((Vα và Vβ) của TCR của tế bào Tc liên kết với kháng nguyên virut trong phức hợp kháng nguyên lớp 1 MHC và
ii. Phân tử CD8 trên tế bào T C liên kết với miền α 3 của phân tử MHC loại 1.
Tín hiệu đầu tiên gây ra sự biểu hiện của thụ thể lL-2 trên bề mặt tế bào T C.
Tín hiệu thứ hai được cung cấp bởi cytokine IL-2 được tiết ra bởi tế bào T C được kích hoạt gần đó. (Các tế bào T C thường không sản xuất đủ IL-2 để kích thích sự tăng sinh của chính chúng). IL-2 được sản xuất bởi tế bào T C được kích hoạt liên kết với các thụ thể IL-2 trên tế bào T C và giúp kích hoạt và tăng sinh của tế bào T C.
Tín hiệu thứ ba để kích hoạt tế bào T C có thể được cung cấp bởi sự tương tác của CD28 (trên tế bào T C ) với phân tử B7 (trên tế bào bị nhiễm virus).
Chức năng tế bào T độc tế bào:
1. Phá hủy tế bào bị nhiễm virus, dẫn đến việc loại bỏ virus khỏi vật chủ.
Figs 12.4A và B: Kích hoạt tế bào T độc tế bào.
(A) Liên kết giữa phức hợp peptide kháng nguyên l-virus lớp TCR và MHC trên APC.
Các vùng biến đổi trong chuỗi Vα và Vβ của TCR liên kết với phức hợp peptide kháng nguyên l-virus MHO trên tế bào đích (hoạt động như APC). Khi liên kết này, phức hợp CD3 gửi tín hiệu xuyên màng vào tế bào T c dẫn đến việc kích hoạt tế bào T c . Polypeptide CDS trên T c liên kết với miền α3 của phân tử MHC lớp I và (B) IL-2 được tiết ra bởi tế bào T H giúp kích hoạt tế bào T H. Tế bào T C hoạt hóa tiết ra IL-2. IL-2 liên kết với các thụ thể IL-2 trên tế bào T c và giúp kích hoạt tế bào T c . Tế bào T C được kích hoạt sẽ ngăn chặn tế bào đích, đưa ra kháng nguyên cho tế bào T c
2. Phá hủy các tế bào ung thư, có thể biểu hiện các kháng nguyên đặc hiệu của khối u trên bề mặt tế bào của chúng.
3. Phá hủy các tế bào của cơ quan cấy ghép từ các nhà tài trợ không liên quan đến HLA.
Làm thế nào các tế bào T (CTL) phá hủy các tế bào đích?
Chuỗi sự kiện sau đây dẫn đến việc phá hủy các tế bào đích (như tế bào bị nhiễm virus, tế bào ung thư và tế bào cơ quan được cấy ghép) bởi CTL.
Liên kết TCR (của tế bào CTL) với phức hợp peptide kháng nguyên lớp I MHC (trên tế bào đích) cung cấp tín hiệu cần thiết cho sự khởi đầu của hành động của CTL đối với tế bào đích.
↓
Phân tử thụ thể Integrin LFA-1 (trên tế bào CTL) liên kết với phân tử kết dính tế bào giữa các tế bào (ICAM) trên tế bào đích; và tạo thành một liên hợp tế bào đích CTL.
↓
CTL giải phóng các hạt của nó trên tế bào đích. Các hạt chứa enzyme perforin và granzymes.
1. Perforin là protein axit amin 534. Perforin cho thấy tương đồng trình tự hạn chế với các protein bổ sung tạo lỗ chân lông C6, C7, C8 và C9. Các phân tử perforin chèn và trùng hợp trong màng tế bào đích theo cơ chế tương tự như của C9. Khoảng 20 phân tử perforin trùng hợp để tạo thành một lỗ hình ống (chiều rộng khoảng 16nm) trong màng tế bào đích. Thông qua các lỗ chân lông, protein nội bào và các ion của tế bào đích bị rò rỉ ra ngoài. Cuối cùng, mục tiêu lyses bởi hiệu ứng thẩm thấu.
2. Các hạt của CTL cũng chứa một họ protease serine được gọi là granzymes. Như đã giải thích ở trên các lỗ đục lỗ trên màng tế bào đích. Sau đó, granzyme B xâm nhập vào tế bào đích thông qua lỗ chân lông perforin. Trong ô đích, granzyme B kích hoạt caspase trong ô đích. Caspase, lần lượt, gây ra thiệt hại hạt nhân và dẫn đến cái chết của tế bào chết (Hình 12.5).
3. Ngoài sự phá hủy qua trung gian perforin và granzyme của tế bào đích, CTL còn giết chết tế bào đích bằng một cơ chế khác. Kích hoạt CTL dẫn đến sự biểu hiện của các phân tử protein được gọi là Fas ligands (FasL) trên bề mặt của CTL. Protein Fas là một protein xuyên màng trên màng tế bào của tế bào đích.
Liên kết FasL (trên CTL) với Fas (trên ô mục tiêu) phát tín hiệu chết vào ô mục tiêu; và kích hoạt apoptosis của tế bào đích, dẫn đến cái chết của tế bào đích (Hình 12.5). Cả hai con đường granzyme và FAS đều khởi đầu một dòng thác caspase của cái chết apoptotic của tế bào đích.
Ngoài DNA tế bào đích, DNA virus bên trong tế bào đích cũng bị phân mảnh trong quá trình chết tế bào đích của tế bào đích, dẫn đến việc loại bỏ virus. Sau khi cung cấp một cú đánh chết người, CTL di chuyển ra khỏi ô mục tiêu bị tấn công và tìm kiếm một ô mục tiêu khác.
Các phân tử phụ kiện tăng cường liên hệ giữa các tế bào giữa tế bào T và APC:
Sự tương tác của TCR trên tế bào T với peptide kháng nguyên MHC trên APC thường yếu. Do đó, sự tiếp xúc giữa các tế bào giữa tế bào T và APC phải được tăng cường. Các phân tử kết dính tế bào trên cả tế bào T và APC tăng cường sự tiếp xúc giữa tế bào với tế bào T và APC (Hình 12.6).
Hình 12.5: Các cơ chế khác nhau mà tế bào gây độc tế bào tấn công tế bào đích.
Sự gắn kết của phức hợp peptide kháng nguyên lớp MHC trên tế bào đích với TCR của tế bào T c kích hoạt tế bào T C. Tế bào T c hoạt hóa tiết ra enzyme perforin và granzyme. Cơ chế 1. Perforin tự chèn vào màng tế bào đích. Sự trùng hợp của nhiều phân tử perforin trên màng tế bào đích dẫn đến sự hình thành lỗ chân lông nhỏ trong màng tế bào đích. Các nội dung tế bào đích rò rỉ ra ngoài qua lỗ chân lông và do đó, tế bào đích chết. Cơ chế 2.
Các phân tử granzyme xâm nhập vào tế bào đích thông qua các lỗ chân lông được tạo ra bởi perforin và kích hoạt các caspase trong tế bào đích. Các caspase được kích hoạt, lần lượt, dẫn đến cái chết apoptotic của tế bào đích. Cơ chế 3. Trần T c hoạt hóa biểu hiện FasL (Fas ligand) trên màng tế bào của nó. Nếu màng tế bào đích biểu hiện các phân tử Fas, FasL trên tế bào T c liên kết với Fas trên tế bào đích và sự liên kết đó dẫn đến cái chết tận thế của tế bào đích
Các tế bào T thể hiện một số phân tử kết dính như kháng nguyên chức năng bạch cầu-1 (LFA-1; còn được gọi là CD11a / CD18) và CD2. Các phân tử bám dính trên tế bào T liên kết với các phân tử trên APC và thúc đẩy tiếp xúc giữa các tế bào. Sự gắn kết của các phân tử bám dính có thể bắt đầu sự tương tác giữa tế bào T và APC. Sau đó, TCR liên kết với phức hợp MHC -antigen trên APC dẫn đến sự truyền tín hiệu vào tế bào T. Do đó, tế bào T được kích hoạt.
Trong quá trình kích hoạt tế bào T có sự gia tăng tạm thời biểu hiện của các phân tử phụ kiện. Sự biểu hiện thoáng qua của các phân tử phụ kiện giúp tương tác giữa các tế bào. Giống như các phân tử CD4 hoặc CDS, một số phân tử phụ kiện cũng có thể hoạt động như các bộ chuyển đổi tín hiệu để kích hoạt tế bào T.
Các phân tử phụ kiện không tương tác với phức hợp kháng nguyên MHC. Liên kết của các phân tử phụ kiện giữa tế bào T và APC độc lập với liên kết giữa TCR với phức hợp kháng nguyên MHC.
Các ô nhớ T:
Một tính năng đáng chú ý của hệ thống miễn dịch mắc phải là bộ nhớ về các kháng nguyên đã xâm nhập vào cơ thể trước đó. Các phản ứng miễn dịch gây ra trong quá trình xâm nhập kháng nguyên đầu tiên vào vật chủ được gọi là phản ứng miễn dịch chính. Trong phản ứng miễn dịch cơ bản, các tế bào T và B được kích hoạt chống lại kháng nguyên cụ thể. Việc kích hoạt các tế bào T và B và phát triển các phản ứng miễn dịch hiệu quả chống lại kháng nguyên mất từ 5 đến 7 ngày trong lần xâm nhập đầu tiên của kháng nguyên.
Hình 12.6: Sơ đồ liên kết giữa các phân tử bề mặt khác nhau của tế bào T H và APC và giữa tế bào T c và tế bào đích.
Các liên kết giữa các phân tử bề mặt tăng cường sự tương tác giữa các tế bào và dẫn đến sự tải nạp tín hiệu và kích hoạt tế bào T H hoặc tế bào T C
Nhưng trong lần nhập thứ hai và sau đó của kháng nguyên tương tự, hệ thống miễn dịch ngay lập tức xác định kháng nguyên và gắn kết các phản ứng miễn dịch sớm và hiệu quả (gọi là phản ứng miễn dịch thứ phát). Khi so sánh với các phản ứng trong lần phơi nhiễm đầu tiên, các phản ứng trong các lần phơi nhiễm tiếp theo là sớm và mạnh mẽ. Hệ thống miễn dịch ghi nhớ mọi kháng nguyên đã xâm nhập vào cơ thể (giống như một sĩ quan cảnh sát nhớ về một tên trộm mà anh ta bắt được một lần).
Các tế bào Virgin T được giải phóng từ tuyến ức đang trong trạng thái nghỉ ngơi và chúng không phân chia. Nếu các kháng nguyên không kích hoạt các tế bào T trinh thì các tế bào T trinh sẽ chết ngay sau khi chúng được giải phóng khỏi tuyến ức. Ngược lại, nếu tế bào T trinh được kích hoạt bởi sự tiếp xúc của nó với kháng nguyên, thì tế bào T tiếp tục sống và phân chia nhiều lần. Một số tế bào con trở thành tế bào T hiệu ứng trong khi các tế bào con khác trở thành tế bào T nhớ. Các chức năng tế bào T của effector là cần thiết cho hành động ngay lập tức chống lại kháng nguyên, vốn đã có trong vật chủ. Trong khi đó, các chức năng của tế bào T được dành riêng cho các cuộc gặp gỡ trong tương lai với kháng nguyên tương tự, nếu kháng nguyên xảy ra để xâm nhập vào vật chủ một lần nữa.
Khi kích thích kích hoạt (kháng nguyên) được loại bỏ, các hoạt động của tế bào T tác động giảm dần trong một vài ngày.
Các tế bào T nhớ có tuổi thọ cao hoặc có khả năng tự đổi mới và chúng tồn tại trong nhiều năm. CTL bộ nhớ đặc hiệu kháng nguyên đã được phát hiện ở người sau 30 năm tiêm chủng.
Các tế bào T trinh thể hiện các đồng phân 205 đến 220 kD được gọi là CD45RA trên bề mặt của chúng. Trong khi đó, các tế bào T bộ nhớ biểu thị một đồng dạng 180kD được gọi là CD45RO trên bề mặt của chúng. Các tế bào T nhớ cũng thể hiện mức độ cao của các phân tử kết dính.
Giúp phân biệt tế bào T thành các tế bào T H 1 và T H 2:
Vào những năm 1980, ở chuột đã có hai loại tế bào T trợ giúp tiết ra hai bộ cytokine khác nhau. Một lớp được gọi là T H l sản xuất ra các cytokine kích thích miễn dịch tế bào mạnh nhưng đáp ứng kháng thể yếu. Các lớp khác được gọi là sản xuất hiệu ứng ngược lại; các cytokine được tiết ra bởi các tế bào T H 2 gợi lên phản ứng kháng thể mạnh nhưng phản ứng tế bào tương đối yếu.
Dường như các tế bào T H l và T H 2 có nguồn gốc từ các tế bào T H thông thường. Sự khác biệt như vậy có lẽ liên quan đến một giai đoạn trung gian gọi là tế bào T H 0, có thể tiết ra cả IFNγ và IL-4. Người ta tin rằng sự biệt hóa tiếp theo của các tế bào T H 0 thành T H l hoặc T H 2 phụ thuộc vào tác động của các cytokine khác (như IL-4 hoặc IL-12) trong môi trường trên các tế bào T H 0.
Các cytokine được tiết ra bởi các tế bào T H l dường như đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng CMI, trong khi đó, các cytokine được sản xuất bởi các tế bào Tpj2 dường như đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng miễn dịch dịch thể.
tôi. IL-2 và IFNγ được sản xuất bởi các tế bào T H 1 giúp tăng cường khả năng tiêu diệt vi khuẩn của đại thực bào. Các đại thực bào lần lượt, tiêu diệt vi khuẩn nội bào.
ii. Mặt khác, IL-4, IL-5 và IL-10 được sản xuất bởi các tế bào T H 2 hoạt động chủ yếu trên các tế bào B và gây ra sản xuất kháng thể và chuyển đổi lớp kháng thể. Do đó, các cytokine T H 2 hoạt động chủ yếu chống lại các vi khuẩn ngoại bào thông qua các kháng thể.
Làm thế nào T H 0 Cell phân biệt thành hoặc T T 2 Cell?
Các sự kiện phân tử chịu trách nhiệm phân biệt các tế bào T H 0 thành các tế bào T H 1 hoặc T H 2 không được biết đến. Tuy nhiên, người ta tin rằng các cytokine trong môi trường vi mô của các tế bào T H 0 là các yếu tố nguyên tắc, xác định sự biệt hóa tế bào T H 0 thành T H 1 hoặc kiểu hình (Hình 12.7).
tôi. Các nghiên cứu in vitro và in vivo đã chỉ ra rằng IL-4 tạo ra các tế bào T H 0 để phân biệt thành các tế bào T H 2. Nhưng nguồn IL-4 cho sự khác biệt không được biết đến. Các tế bào mast có thể là nguồn IL-4 để phân biệt tế bào T H 0.
ii. Sự phân biệt các tế bào T H 0 thành các tế bào T H 1 cần IFNγ. Các sự kiện sau được đề xuất cho nguồn IFNγ:
Vi khuẩn nội bào (như Leishmania Major, Mycobacterium leprae) kích thích các đại thực bào và các đại thực bào được kích thích tiết ra IL-12.
↓
IL-12 hoạt động trên các tế bào NK và các tế bào NK lần lượt tiết ra IFNγ.
↓
IFNγ được tiết ra bởi các tế bào NK và IL-12 được cho là hoạt động trên các tế bào T H 0 và dẫn đến sự biệt hóa của các tế bào T H 0 thành các tế bào T H 1.
Hơn nữa, khi các tế bào T H 0 phân biệt thành các tế bào T H 1, có sự ức chế liên quan đến bài tiết cytokine T H 2. Tương tự, khi các tế bào T H 0 biệt hóa thành các tế bào T H 2, có sự ức chế liên quan đến bài tiết cytokine T H 1.
Hình 12.7: Phân biệt tế bào T H thành tế bào T H 1 hoặc tế bào T H 2.
Môi trường vi mô của tế bào T H 0 được cho là nguyên nhân của sự phân biệt tế bào T H 0 thành tế bào T H 1 hoặc T H 2. Các vi khuẩn nội bào trong đại thực bào kích thích các đại thực bào tiết ra IL-12. IL-12 hoạt động trên tế bào NK và tế bào NK lần lượt tiết ra IFNγ. IFNγ trong môi trường vi mô chịu trách nhiệm phân biệt tế bào T H 0 thành tế bào T H 1. Mặt khác, sự hiện diện của IL-4 trong môi trường vi mô dẫn đến sự phân biệt tế bào T H 0 thành tế bào T H 2
tôi. Do đó, IFNγ không chỉ thúc đẩy quá trình biệt hóa tế bào mà còn ngăn chặn sự phát triển của tế bào T H 1 (bằng cách ức chế bài tiết IL-4).
ii. IL-4 không chỉ thúc đẩy quá trình biệt hóa tế bào Th2 mà còn ngăn chặn sự phát triển của tế bào T H 1 (bằng cách ức chế sản xuất IL- 2 và IFNγ).
Loại phân cực của các phản ứng miễn dịch đối với T H 1 hoặc T H 2 xảy ra đặc biệt trong các bệnh nhiễm ký sinh trùng mãn tính.
Ví dụ 1:
Phản ứng miễn dịch chiếm ưu thế T H 1 được thấy ở một chủng chuột bị nhiễm Leishmania Major. L. chính là một ký sinh trùng nội bào. L.major cư trú bên trong các đại thực bào và tạo ra các đại thực bào để tiết ra IL- 12. IL-12 thúc đẩy phản ứng T H 1 chống lại L. chính. Các lymphokine được tiết ra bởi các tế bào T H 1 lần lượt kích hoạt các đại thực bào để tiêu diệt ký sinh trùng nội bào. Ngược lại, có rất ít chủng chuột không thể giết được L. Major.
Trong các chủng chuột này, nhiễm trùng chính của L. dẫn đến loại phản ứng miễn dịch T H 2. Phản ứng T H 2 dẫn chủ yếu đến sản xuất kháng thể; nhưng kháng thể là không hiệu quả đối với các sinh vật nội bào. Vì các chủng chuột này không phát triển phản ứng T H 1, đại thực bào không được kích hoạt (do không có các cytokine T H 1). Do đó, L. chính nhân lên và giết chết chuột.
Do đó, sự phát triển của phản ứng T H 1 là điều cần thiết để bảo vệ chống lại nhiễm trùng lớn.
Ví dụ 2:
Có hai dạng bệnh phong chính (do vi khuẩn Mycobacterium leprae gây ra) được gọi là bệnh phong cùi (dạng ít tích cực hơn, trong đó nhiễm trùng được kiểm soát bởi đại thực bào) và bệnh phong cùi (bệnh phong nặng hơn). Có ý kiến cho rằng việc thúc đẩy các tế bào T H thành T H 1 hoặc có thể chịu trách nhiệm cho sự phát triển của hai dạng bệnh phong cực đoan này. Sự phát triển của phản ứng T H 1 chứa nhiễm trùng và người bệnh phát triển dạng bệnh phong của bệnh lao. Trong khi đó sự phát triển của phản ứng dẫn đến sự bất lực của một phần của các đại thực bào để tiêu diệt vi khuẩn; và điều này dẫn đến việc phổ biến vi khuẩn đến nhiều bộ phận của cơ thể và phát triển bệnh phong cùi.
Ngoài nhiễm trùng mãn tính, các phản ứng qua trung gian T H 1 được tìm thấy trong các bệnh tự miễn thực nghiệm. Phản ứng T H 1 có thể chịu trách nhiệm cho tổn thương mô trong các bệnh tự miễn thực nghiệm.
tôi. Phản ứng T H 1 có liên quan đến dòng chuột NOD lai mắc bệnh tiểu đường. Có bằng chứng cho thấy rằng việc tạo ra phản ứng T H 2 ở những con chuột này có thể bảo vệ chúng khỏi bệnh tiểu đường. Tiêm IL-4 trên chuột NOD ngăn ngừa hoặc trì hoãn sự khởi phát của bệnh tiểu đường. Phản ứng T H 2 được tìm thấy là chiếm ưu thế trong các bệnh dị ứng.
So với nhân bản tế bào T sản xuất IFNγ, tỷ lệ nhân bản tế bào T sản xuất IL-4 cao hơn được phân lập từ máu ngoại vi của bệnh nhân mắc các bệnh dị ứng da và phổi. cytokine IL-4 và IL-5 được cho là nguyên nhân gây ra bệnh lý của các tình trạng này vì IL-4 và IL-5 tạo ra sự tăng tổng hợp IgE và tăng sản xuất bạch cầu ái toan tương ứng.
Giảm quy định của phản ứng miễn dịch tế bào T:
Một khi kháng nguyên được loại bỏ, chức năng tiếp tục của các tế bào T tác động không còn có lợi cho vật chủ.
Cơ chế chấm dứt chức năng tế bào T chưa được biết đầy đủ. CTLA-4 là một phân tử bề mặt tế bào T. Người ta tin rằng CTLA-4 hoạt động như một bộ điều chỉnh tiêu cực quan trọng của chức năng tế bào T.
Người ta đã giải thích trước đó rằng phân tử B7 trên APC liên kết với phân tử CD28 trên tế bào T H và liên kết này hoạt động như một tín hiệu đồng kích thích quan trọng để kích hoạt T H. Tuy nhiên, phân tử B7 trên APC cũng có thể liên kết với một phân tử T H khác gọi là CTLA-4. Nhưng, B7 liên kết với CTLA- 4 trên tế bào T H làm giảm quy định kích hoạt tế bào T H.
CD28 được thể hiện bằng cách nghỉ tế bào T H, trong khi CTLA-4 không có mặt trên tế bào T H đang nghỉ. CTLA-4 được thể hiện trên một tế bào T được kích hoạt. Trong một phản ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên, ban đầu, tế bào T H được kích hoạt bởi sự gắn kết của CD28 (trên tế bào T) với B7 (trên APC). CD28 liên kết với B7 hoạt động như một tín hiệu đồng kích thích quan trọng để kích hoạt tế bào T H.
↓
Sau khi tế bào T H được kích hoạt, các phân tử CTLA-4 xuất hiện trên tế bào T H được kích hoạt.
↓
Nếu các phân tử CTLA-4 trên tế bào T H được kích hoạt xảy ra liên kết với các phân tử B7 (trên APC), các tín hiệu tiêu cực được gửi vào tế bào T H, dẫn đến sự điều chỉnh giảm kích hoạt tế bào T H. Do đó, đề xuất rằng CTLA-4 hoạt động như một phân tử điều hòa của tế bào T H được kích hoạt (Hình 12.8).
Các tế bào T với / δ Chuỗi ICR:
Hầu hết các tế bào T trong tuần hoàn thể hiện chuỗi α và in trong TCR của chúng. Nhưng một tập hợp nhỏ (dưới 5 phần trăm) của các tế bào T trưởng thành không biểu thị chuỗi α / β trong TCR của chúng. Thay vào đó, chúng có các chuỗi bổ sung amino khác nhau được chỉ định và. Vai trò sinh lý của các tế bào / is là không chắc chắn. Một số tế bào γ / δ T nhận ra các kháng nguyên nonpeptide có nguồn gốc từ mycobacteria in vitro, và sự gia tăng đáng kể số lượng các tế bào này đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh lao và các bệnh nhiễm trùng mycobacteria khác.
Quần thể tế bào γ và appears T dường như là một quần thể chính trong da, biểu mô ruột và biểu mô đường hô hấp. Việc định vị chọn lọc các tế bào γ / T trong các vị trí này có thể liên quan đến vai trò của chúng trong việc bảo vệ chống lại vi khuẩn xâm nhập qua các vị trí này.
Dị ứng:
Các phân tử B7 được biểu hiện cấu thành trên các tế bào đuôi gai. Nhưng các đại thực bào và tế bào B thể hiện các phân tử B7 sau khi kích hoạt chúng. Tín hiệu đồng kích thích (giữa CD28 với B7) là điều cần thiết để kích hoạt và do đó tăng sinh và biệt hóa thành các tế bào T tác động và các tế bào T bộ nhớ.
Trong trường hợp không có tín hiệu đồng kích thích (CD28 và B7), tế bào T không sinh sôi nảy nở bất chấp liên kết phức hợp kháng nguyên TCR và MHC. Tình trạng không đáp ứng của tế bào T như vậy được gọi là dị ứng. IL-2 rất cần thiết cho sự tăng sinh tế bào T. Thiếu tín hiệu đồng kích thích dẫn đến sản xuất IL-2 rất thấp và do đó sự tăng sinh tế bào T không xảy ra.
Hình 12.8A và B: Điều chỉnh xuống của tế bào T H được kích hoạt.
(A) Tế bào T H nghỉ ngơi biểu hiện các phân tử CD28 trên bề mặt của nó. Liên kết CD28 (khi nghỉ tế bào T H ) với B7 (trên APC) hoạt động như một tín hiệu kích thích đồng quan trọng để kích hoạt tế bào T H và (B) Tế bào T H được kích hoạt biểu hiện các phân tử gọi là CTLA-4 trên bề mặt của nó. Liên kết giữa CTLA-4 (trên tế bào T H được kích hoạt) với phân tử B7 (trên APC) được cho là gửi tín hiệu tiêu cực vào tế bào T H, dẫn đến điều chỉnh giảm kích hoạt tế bào T H
Ức chế tế bào lympho T:
Ngoài các quần thể tế bào T trợ giúp và gây độc tế bào của tế bào T, người ta còn đề xuất rằng một quần thể tế bào T khác gọi là quần thể tế bào T ức chế cũng tồn tại. Các tế bào T ức chế được đề xuất để ngăn chặn các phản ứng hài hước và CMI. Tuy nhiên, không rõ liệu các tế bào T ức chế có thực sự đóng góp một quần thể chức năng riêng biệt của các tế bào T hay không.
Sự phát triển tế bào lympho T ở tuyến ức:
Thuật ngữ trưởng thành tế bào T được sử dụng để biểu thị các sự kiện trong tuyến ức dẫn đến biểu hiện phối hợp của ICR, đồng thụ thể, thụ thể yếu tố tăng trưởng và phân tử bám dính trên tế bào T. Những sự kiện này xảy ra thông qua sự tương tác của các tế bào T với các tế bào tuyến ức. Cytokine, đặc biệt là IL-7 và hormone tuyến ức có liên quan đến sự trưởng thành của tế bào T. Toàn bộ cơ chế đằng sau sự trưởng thành của tế bào T được hướng dẫn bởi các tế bào tuyến ức không được biết đến.
Tủy xương giải phóng các tế bào tiền thân T vào tuần hoàn. Các tế bào T tiền thân được giải phóng từ tủy xương không phải là tế bào T trưởng thành. Sự trưởng thành hơn nữa của các tế bào T xảy ra trong một cơ quan gọi là tuyến ức, nằm trong trung thất cao cấp. Các tế bào T tiền thân giải phóng tủy xương vào tuần hoàn di chuyển đến tuyến ức. Các tế bào T trong tuyến ức cũng được gọi là tế bào tuyến ức.
Tuyến ức được bao phủ bởi một nang sợi mà từ đó các dải sợi (trabeculae) xâm nhập và phân chia nhu mô của tuyến ức thành một số thùy. Về mặt mô học, mỗi thùy có hai vùng riêng biệt, vỏ não hoặc vùng ngoại vi và tủy hoặc vùng trung tâm. Vỏ não được chia thành vỏ não ngoài cùng (hoặc dưới vỏ não) và vỏ não bên trong (hoặc sâu hơn) (Hình 5.2). Các phân chia giải phẫu được đề cập ở trên tương ứng với các môi trường vi mô riêng biệt về chức năng, hỗ trợ các giai đoạn cụ thể của sự trưởng thành của tuyến ức.
Các tế bào biểu mô tuyến ức trong vỏ não của tuyến ức có các quá trình tế bào chất dài (khoảng 25 pha) và do đó chúng được gọi là các tế bào biểu mô đuôi gai. Các tế bào biểu mô đuôi gai tương tác với các tế bào tuyến ức và hướng dẫn sự biệt hóa của tuyến ức thành các tế bào T trưởng thành. Sự tương tác giữa tế bào biểu mô tuyến ức và tế bào biểu mô dẫn đến sự hình thành các phức hợp tế bào gọi là phức hợp lymphoepithelial. Các phức hợp tế bào lympho cũng được gọi là các tế bào y tá. Các tế bào y tá tuyến ức được cấu tạo bởi một tế bào biểu mô đuôi gai đã nội hóa từ 20 đến 40 tế bào tuyến ức bằng emperipolesis.
Trong thời gian ở trong tuyến ức, sự sắp xếp lại gen thụ thể tế bào T (TCR) xảy ra trong tuyến ức.
Có hai mục đích chính đằng sau việc sắp xếp lại gen TCR:
1. TCR (được phiên mã bởi gen TCR được sắp xếp lại) của một tế bào T sẽ liên kết với các phân tử tự MHC [vì TCR nhận ra kháng nguyên được trình bày cùng với phân tử tự MHC]. Phân biệt các tế bào tuyến ức có khả năng liên kết với các phân tử tự MHC được phép sống theo một quá trình được gọi là lựa chọn tích cực của tuyến ức.
2. Các TCR không nên liên kết với các peptide tự của vật chủ. Nếu TCR liên kết với một peptide tự, mô chủ sẽ tự bị phá hủy [một điều kiện được gọi là tự miễn dịch]. Phân biệt tuyến ức có TCR có ái lực cao với phân tử tự MHC được loại bỏ thông qua một quá trình được gọi là lựa chọn âm tính của tuyến ức.
Tuyến ức được chia thành ba khu vực giải phẫu, khu vực dưới vỏ, khu vực vỏ não và khu vực tủy. Các tế bào T tiền thân từ tủy xương xâm nhập vào tuyến ức và di chuyển đến khu vực dưới vỏ. Sự phát triển của tế bào T bắt đầu ở vùng dưới vỏ. Khi các tế bào tuyến ức biệt hóa, chúng di chuyển từ vùng dưới vỏ não sang vùng vỏ não và sau đó đến vùng tủy.
Các tế bào T tiền thân được giải phóng từ tủy xương là các tế bào T chưa trưởng thành. Các tế bào T tiền thân không biểu hiện các phân tử CD4, CD8 hoặc TCR trên bề mặt của chúng. Trong thời gian ở trong tuyến ức, tuyến ức tiến triển qua một loạt các giai đoạn biệt hóa.
Vì các tế bào tiền thân T xâm nhập vào tuyến ức thiếu các phân tử CD4 và CD8, chúng được gọi là các tế bào tuyến ức âm tính kép (CD4 + CD8 - ). Các tế bào T âm tính kép phân biệt và bắt đầu biểu hiện cả hai phân tử CD4 và CD8 trên bề mặt của chúng. Các tế bào tuyến ức ở giai đoạn này biểu hiện cả hai phân tử CD4 và CD8 được gọi là tế bào tuyến ức dương tính kép (CD4 + CD8 + ) (Hình 12.1). Các thymocytes dương tính kép cũng thể hiện chuỗi α và của TCR.
Lựa chọn tích cực của tuyến ức:
Tế bào T chỉ có thể liên kết với kháng nguyên khi kháng nguyên được trình bày bởi phân tử tự MHC trên APC (hạn chế tự MHC). Trong thời gian ở trong tuyến ức, sự sắp xếp lại gen TCR xảy ra trong tuyến ức. Nếu sự sắp xếp lại gen TCR trong tế bào tuyến ức dẫn đến sự hình thành TCR, có thể liên kết với phân tử tự MHC, thì tuyến ức đó được phép tiến triển hơn nữa.
Trong khi đó, một thymocyte có TCR không thể liên kết với phân tử tự MHC bị loại bỏ (vì một thymocyte như vậy không thể liên kết với kháng nguyên do APC trình bày, và do đó không có tác dụng với vật chủ). Tuyến ức cho phép sự tiến triển của tuyến ức có TCR có khả năng liên kết với các phân tử tự MHC bằng một quá trình được gọi là lựa chọn tích cực của tuyến ức.
1. Một tế bào tuyến ức dương tính kép có TCR liên kết với phân tử tự MHC lớp 1 trên tế bào biểu mô tuyến ức nhận tín hiệu trưởng thành và tín hiệu sinh tồn; và tế bào trải qua một lựa chọn tích cực. Do đó, tế bào ngừng biểu hiện các phân tử CD4 và chỉ thể hiện các phân tử CDS. Tế bào trở thành một tế bào tuyến ức đơn (CD8 + ).
2. Một thymocyte dương tính kép khác có TCR liên kết với phân tử II tự MHC trên tế bào biểu mô tuyến ức nhận được tín hiệu trưởng thành và tín hiệu sinh tồn; và tế bào trải qua một lựa chọn tích cực. Do đó, thymocyte ngừng biểu hiện các phân tử CDS và chỉ thể hiện các phân tử CD4. Tế bào trở thành một thymocyte đơn dương tính (CD4 + ).
3. Các tế bào tuyến ức dương tính kép mà các TCR không thể liên kết với phân tử tự MHC lớp I hoặc phân tử tự MHC lớp II không nhận được bất kỳ tín hiệu nào còn sót lại và chúng chết do apoptosis.
Lựa chọn tiêu cực của tuyến ức:
Sự biệt hóa tế bào T sẽ tạo ra các tế bào T, phản ứng với các kháng nguyên lạ, nhưng không tự kháng nguyên (Nếu các tế bào T có khả năng tự kháng nguyên được giải phóng dưới dạng tế bào T trưởng thành, chúng sẽ phản ứng với các kháng nguyên tự hủy và phá hủy tế bào chủ) . Mục đích của việc xóa các tế bào T có khả năng phản ứng với các tự kháng nguyên được cho là đạt được thông qua việc lựa chọn các tế bào tuyến ức âm tính.
Các chi tiết của lựa chọn tiêu cực không hoàn toàn được hiểu. Trong tủy của tuyến ức, các tuyến ức được chọn lọc tích cực tương tác với các phân tử tự MHC lớp I và lớp II hiện diện trên bề mặt của các tế bào đuôi gai và đại thực bào. Một số tế bào tuyến ức được chọn lọc tích cực có TCR có ái lực thấp để tự kháng nguyên được trình bày bởi các phân tử tự MHC; trong khi những loại khác có TCR có ái lực cao để tự kháng nguyên được trình bày bởi các phân tử tự MHC.
Thymocytes mang TCR ái lực cao cho tự kháng nguyên được trình bày bởi các phân tử tự MHC chết vì apoptosis. Trong khi đó, các tế bào tuyến ức có khả năng phản ứng với phân tử tự MHC cộng với kháng nguyên nước ngoài được phép phân biệt hơn nữa để đạt được sự trưởng thành. Các tế bào T đơn dương tính (CD4 + CD8 - hoặc CD4 - CD8 + ) được giải phóng vào lưu thông dưới dạng tế bào T trưởng thành.
Mặc dù nghiên cứu mạnh mẽ, có rất nhiều câu hỏi chưa được trả lời liên quan đến việc lựa chọn tế bào lympho T tích cực và tiêu cực trong tuyến ức.
Superantigens và Kích hoạt tế bào T:
Kích hoạt tế bào T H xảy ra khi kháng nguyên được trình bày cùng với phân tử MHC lớp II của APC với tế bào T H. Thông thường, các kháng nguyên không thể kích hoạt các tế bào T H trừ khi các kháng nguyên được trình bày bởi các APC. Tuy nhiên, có một số kháng nguyên (như độc tố vi khuẩn và protein retrovirus) có thể kích hoạt tế bào lympho T H mà không được xử lý và trình bày bởi APC và các kháng nguyên như vậy được gọi là siêu kháng nguyên.
Siêu kháng nguyên không được APC xử lý và trình bày cho tế bào T H. Từ bên ngoài các tế bào, superantigen liên kết với phân tử MHC lớp II của APC và chuỗi p của TCR; và superantigen hoạt động như một "cái kẹp" giữa hai ô này (Hình 12.9). Sự ràng buộc này dẫn đến việc kích hoạt tế bào T H.
Khi tiếp xúc với vật chủ với siêu nguyên tố, số lượng tế bào T H khổng lồ được kích hoạt như mô tả ở trên. Kích hoạt số lượng lớn tế bào T H dẫn đến việc giải phóng đột ngột một lượng lớn cytokine từ các tế bào T H được kích hoạt. Việc giải phóng đột ngột một lượng lớn cytokine gây tổn thương cho vật chủ và gây ra nhiều triệu chứng lâm sàng nghiêm trọng (như hội chứng sốc độc hoặc ngộ độc thực phẩm do Staphylococcus aureus enterotoxin).
Hội chứng sốc độc tố (TSS):
Vào những năm 1980, hội chứng sốc độc tố (trong đó, bệnh nhân bị phát ban da đột ngột, sốt, hạ huyết áp và thậm chí tử vong) đã trở thành dịch bệnh ở phụ nữ trẻ, chủ yếu là da trắng trong kỳ kinh nguyệt. Một mối tương quan mạnh mẽ giữa TSS và sự phục hồi của Staphylococcus aureus từ nuôi cấy âm đạo của những người bị ảnh hưởng đã được tìm thấy. Hầu hết các S. aureus bị cô lập đã tạo ra một chất độc gọi là hội chứng sốc độc tố độc tố-1.
Độc tố này hoạt động như một siêu kháng nguyên và kích hoạt số lượng lớn tế bào T H dẫn đến việc giải phóng đột ngột một lượng lớn cytokine. Việc phát hành đột ngột một lượng lớn cytokine là nguyên nhân gây ra các triệu chứng. Về mặt dịch tễ học, TSS có liên quan đến việc sử dụng một số nhãn hiệu tampon tăng cường trong thời kỳ kinh nguyệt. Giáo dục công cộng và loại bỏ các băng vệ sinh như vậy khỏi thị trường đã dẫn đến giảm đáng kể tỷ lệ mắc TSS.
Hình 12.9: Kích hoạt tế bào T H bằng siêu kháng nguyên.
Siêu kháng nguyên không được APC xử lý và trình bày cho tế bào T H. Siêu kháng nguyên nằm bên ngoài tế bào T H và APC và liên kết hai trần này. Giống như một cái kẹp, siêu kháng nguyên liên kết với chuỗi TC chuỗi TCR và phân tử MHC loại II trên APC. Sự gắn kết này dẫn đến việc kích hoạt tế bào T H dẫn đến việc giải phóng một lượng lớn cytokine. Việc phát hành đột ngột một lượng lớn cytokine bởi nhiều tế bào T H là nguyên nhân gây ra tình trạng lâm sàng
Superantigens không liên kết với vị trí chống gen của chuỗi Vβ của TCR, chỉ dành riêng cho một kháng nguyên cụ thể. Nhưng siêu kháng nguyên liên kết với chuỗi outside bên ngoài vùng biến. Vì các siêu kháng nguyên liên kết bên ngoài khe liên kết kháng nguyên TCR, bất kỳ tế bào T H nào biểu hiện trình tự Vβ cụ thể sẽ được kích hoạt bởi một siêu kháng nguyên. Do đó, một siêu kháng nguyên có thể liên kết với một tỷ lệ đáng kể (khoảng 5%) trong tổng dân số T H trong một vật chủ. Do đó, một lượng lớn cytokine được giải phóng dẫn đến độc tính toàn thân.
