Kháng thể: 7 cơ chế quan trọng góp phần phát triển kháng thể
Các cơ chế sau đây góp phần vào sự phát triển của kháng thể:
1. Nhiều đoạn gen V, D và J:
DNA dòng mầm của con người chứa các đoạn gen 51V H, 27D H, 40V k, 5J k, 30V và 4J.. Những con số này được rút ra từ nghiên cứu gen immunoglobulin của một cá nhân, David Perry.
Số lượng đoạn gen có thể thay đổi một chút ở những người khác. Chuột có khoảng 134V H, 13D H, 4 chức năng J K, 85V k, 4 chức năng J k, 2V và 3 phân đoạn gen J functional chức năng.
2. Sự kết hợp ngẫu nhiên của các đoạn gen VJ và V- (D) -J:
Sự đa dạng kháng thể khổng lồ được tạo ra bởi sự kết hợp ngẫu nhiên của các đoạn gen V, J và D. Các kết hợp có thể có sau đây của các phân đoạn gen V, D và J của con người minh họa số lượng phân tử kháng thể khác nhau mà hệ thống miễn dịch của con người có thể tạo ra.
51V H x 27D H x 6J H = 8262 khả năng tái hợp
40V k x 5J k = 200 khả năng tái hợp
30V λ x 4J = 120 khả năng tái hợp
Các hiệp hội kết hợp có thể có của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ = 8262 (200 + 120) = 2, 64 x 10 6
3. Tính linh hoạt của mối nối:
Như được mô tả trước đó, tái tổ hợp V, D và J đạt được bằng cách loại bỏ các đoạn gen nhất định, sau đó là sự tái hợp của các đoạn gen còn lại. Tái hợp bao gồm cả việc nối các RSS để tạo thành khớp tín hiệu và nối các chuỗi mã hóa để tạo thành khớp mã hóa. Các RSS được nối chính xác. Nhưng việc nối các chuỗi mã hóa thường không chính xác.
Sự kết hợp linh hoạt trong các chuỗi mã hóa tạo ra một số kết hợp năng suất mã hóa các axit amin thay thế tại khớp mã hóa. Do đó, sự đa dạng được tạo ra. Hiện tượng này được gọi là linh hoạt ngã ba.
Các biến thể trình tự axit amin được tạo ra bởi tính linh hoạt của mối nối trong các khớp mã hóa nằm trong CDR3 (vùng xác định bổ sung thứ ba). Do vùng CDR3 có mặt trong vị trí gắn kháng nguyên, nên sự thay đổi trình tự axit amin được tạo ra bởi tính linh hoạt của mối nối là một hiện tượng quan trọng trong việc tạo ra sự đa dạng kháng thể.
4. Bổ sung nucleotide vùng P (bổ sung P):
Trong quá trình tái hợp DNA dòng mầm, chuỗi DNA đơn được phân cắt tại điểm nối của một đoạn gen thay đổi và chuỗi tín hiệu kèm theo.
↓
Các nucleotide ở cuối chuỗi mã hóa quay trở lại để tạo thành cấu trúc kẹp tóc.
↓
Kẹp tóc sau đó được làm sạch bởi một endonuclease. Sự phân tách thứ hai này đôi khi để lại một chuỗi đơn ngắn ở cuối chuỗi mã hóa.
↓
Các nucleotide bổ sung được thêm vào chuỗi này bằng cách sửa chữa các enzyme để tạo ra một chuỗi palindromic trong khớp mã hóa (do đó được gọi là P-nucleotide).
5. Bổ sung N:
Các khớp mã hóa vùng biến đổi trong các gen chuỗi nặng được sắp xếp lại đã được tìm thấy có một số nucleotide không có trong các dòng gen V, D và J. Những nucleotide này đã được thêm vào trong quá trình tham gia DJ và V- (D) -J bởi một enzyme gọi là terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT). Có thể thêm tối đa 15 N-nucleotide vào cả D H Jh và V H D H J H. Hơn nữa, việc bổ sung N-nucleotide xảy ra trong vùng CDR3 của gen chuỗi nặng.
6. Siêu đột biến soma:
Người ta tin rằng một khi gen biến đổi vùng được sắp xếp lại được hình thành, đơn vị được sắp xếp lại ổn định và không bị thay đổi. Nhưng sau đó người ta đã phát hiện ra rằng các nucleotide riêng lẻ trong các đơn vị VJ và VDJ đã được thay thế bằng các nucleotide khác. Do đó, sự thay đổi nucleotide sau khi sắp xếp lại DNA dòng mầm làm tăng thêm sự đa dạng kháng thể. Cơ chế này được gọi là đột biến soma.
Siêu đột biến soma xảy ra trong một tế bào B sau thử thách kháng nguyên. Trong vòng một tuần sau khi chủng ngừa bằng kháng nguyên, đột biến soma xảy ra trong các tế bào B nằm ở trung tâm mầm của các cơ quan bạch huyết thứ cấp. Do sự thay đổi trình tự nucleotide (do đột biến soma) ở vùng VJ và VDJ, các kháng thể được tạo ra sau đột biến soma hơi khác so với các kháng thể được tạo ra trước đó bởi cùng một tế bào B.
Cơ chế của đột biến soma không được biết đến. Hầu hết các đột biến là sự thay thế nucleotide chứ không phải là chèn hoặc xóa. Sự biến đổi như vậy (sau thử thách kháng nguyên) có khả năng tạo ra các kháng thể có khả năng liên kết kháng nguyên cao hơn. Các tế bào B tạo ra các kháng thể có ái lực cao như vậy được ưu tiên lựa chọn để tồn tại.
Do đó, quá trình này cũng được gọi là "trưởng thành mối quan hệ". Mặc dù siêu đột biến soma có thể xảy ra trên khắp các vùng VJ và VDJ, những thay đổi được nhóm lại trong các CDR. Tỷ lệ đột biến tự phát ở các gen khác là khoảng 10 -8 / bp / thế hệ. Nhưng đột biến soma ở đơn vị gen VJ và VDJ trong tế bào B xảy ra với tần suất khoảng 10 -3 / bp / thế hệ.
7. Hiệp hội chuỗi nặng và chuỗi nhẹ:
Như đã giải thích trước đó, vùng biến chuỗi nặng của con người có thể tạo ra khoảng 8262 chuỗi DNA chuỗi nặng tái tổ hợp. Sự tái tổ hợp có thể có trong chuỗi DNA Vk và Vλ lần lượt là 200 và 120. Dù là Vk hay Vλ, chuỗi có thể kết hợp với chuỗi nặng để tạo ra một phân tử immunoglobulin hoàn chỉnh. Do đó, số lượng tiềm năng của cặp chuỗi ánh sáng chuỗi nặng là 2.644.240 (2.6 x 10 6 ).
Các cơ chế khác như tính linh hoạt của mối nối, bổ sung P và bổ sung N cũng làm tăng thêm sự đa dạng của việc tạo ra globulin miễn dịch. Tuy nhiên, rất khó để tính toán chính xác về số lượng phân tử kháng thể mà hệ thống miễn dịch có thể tạo ra. Người ta tính toán rằng hệ thống miễn dịch của con người có thể tạo ra khoảng 10 molecules phân tử kháng thể đa dạng.
